提高肺癌免疫療法效果,周彩存教授團隊取得新突破!
2019年02月15日09:53

  來源:學術經緯

  1B期試驗中,低劑量阿帕替尼與PD-L1抗體聯合治療後,患者的總體緩解率達55.6%,疾病控製率達到88.9%。

  在肺癌領域,幾項里程碑研究已經證明了PD-1/PD-L1抗體單藥治療對患者生存期的顯著改善。然而,儘管PD-L1表達水平、腫瘤突變負荷等生物標記物有助於提高患者對免疫治療的反應,但總體而言,目前只有約20%的非小細胞肺癌(NSCLC)患者能夠從PD-1/PD-L1抗體單藥治療中獲益。

  將免疫治療效果進一步擴大到更多患者群體,是一個重要的挑戰。近期,上海市肺科醫院周彩存教授團隊帶來一項突破發現,研究表明,通過調節腫瘤微環境,低劑量阿帕替尼有助於增強抗PD-1 / PD-L1藥物對肺癌的療效。

圖片來源:Cancer Immunology Research官網截圖
圖片來源:Cancer Immunology Research官網截圖

  越來越多證據表明,缺乏淋巴細胞浸潤(“冷”腫瘤)、PD-L1表達水平較低、免疫抑製成分增加以及腫瘤微環境中血管生成異常等因素,會導致免疫療法效果欠佳。將調節腫瘤微環境免疫抑製的藥物與PD-1 / PD-L1抗體聯用,或可改善NSCLC患者對免疫治療的耐藥情況。在NSCLC中,抗血管生成藥物是一種可靶向腫瘤微環境的治療手段,已有研究表明這類藥物可以增強化療或靶向藥在NSCLC患者中的療效。不過,對於免疫療法,研究提示腫瘤微環境中血管生成或許與療效存在雙向關聯。

  因此,研究團隊首先在同源肺癌小鼠模型中分析了不同劑量的抗血管生成藥物——阿帕替尼對腫瘤微環境的影響。他們發現,低劑量阿帕替尼可以顯著緩解組織缺氧,並增加CD8+ T細胞浸潤,重塑免疫抑製性的腫瘤微環境,使之更有利於免疫療法,減緩了腫瘤生長。

  當研究人員將阿帕替尼的劑量逐漸調高時,他們發現,雖然在高劑量和中等劑量下,阿帕替尼對腫瘤生長的抑製更明顯,但CD8+ T細胞浸潤等卻減少了,也就是說,腫瘤微環境更不利於免疫療法,而且組織缺氧也更嚴重。

▲低劑量阿帕替尼可改善腫瘤微環境以利於免疫治療的示意圖(圖片來源:Cancer Immunology Research)
▲低劑量阿帕替尼可改善腫瘤微環境以利於免疫治療的示意圖(圖片來源:Cancer Immunology Research)

  以上觀察結果隨後在細胞株和小鼠模型中得到了進一步驗證。使用低劑量阿帕替尼與PD-L1聯合治療,能夠顯著延緩腫瘤生長,減少轉移灶數量,並且在小鼠模型中延長了存活期。

  更令人興奮的是,1B期臨床試驗中,在一組預處理的晚期NSCLC患者中,低劑量阿帕替尼與PD-L1抗體聯合治療後顯示出明顯的抗癌活性。在9名患者中,6名為PD-L1陰性,1名為陽性,另外2名患者缺乏可檢測的標本。在至少約27周的隨訪期間,在5名患者中觀察到了部分緩解,另外3名患者的疾病進展穩定,相當於總體緩解率達55.6%,疾病控製率達到88.9%,大部分不良事件為輕度、可耐受。

▲圖A:5名患者獲得緩解的放射學證據,紅色箭頭表示隨著治療開展,病變組織減少。圖B:9名患者的個體臨床結果。(圖片來源:Cancer Immunology Research)
▲圖A:5名患者獲得緩解的放射學證據,紅色箭頭表示隨著治療開展,病變組織減少。圖B:9名患者的個體臨床結果。(圖片來源:Cancer Immunology Research)

  基於這項研究,研究團隊正在開展阿帕替尼聯合PD-1單抗藥物SHR-1210的2期臨床研究。期待更多證據對這一治療策略的進一步驗證,讓更多肺癌患者有機會從免疫治療中獲益。

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