《科學》:自由基化學新突破,鹵代烴氧化不再困難
2020年03月04日09:28

  來源:學術經緯

  近年來,隨著自由基化學的蓬勃複興,光氧化還原催化反應的研究也得到了迅猛的發展。相比於熱反應中使用的催化劑,光氧化還原催化劑通常僅在激髮狀態下具有催化活性,通過與底物分子發生無反子轉移(SET)實現催化過程。可見光引發的光反應無需使用紫外光等高能量光源,僅在可見光照射的溫和條件下便可形成自由基物種,更好地避免其他副產物形成。

  鹵代烴作為有機化學反應中重要的合成砌塊在熱反應催化體系中應用廣泛,這類化合物一般可在過渡金屬催化劑的作用下參與多種C-C鍵、C-X鍵的偶聯過程。相比之下,由於鹵代烴的還原電位負值較大(對於非活化的碘代烷烴及芳香烴,Ered < -2 V vs SCE),需要借助強還原劑驅動SET,形成相應的碳自由基物種較為困難,因而很少用作光氧化還原催化反應的底物。

  最近,英國曼徹斯特大學(University of Manchester)的Fabio Juliá教授與Daniele Leonori教授合作,發現α-氨基烷基自由基可有效攫取鹵代烴中的鹵素原子,形成碳自由基活性物種,進而設計一系列光氧化還原催化反應。而α-氨基烷基自由基通過廉價易得的胺便可產生,其反應活性可與經典的自由基引發體系相媲美。相關研究工作發表在頂級學術期刊Science上。

截圖來源:參考資料[3]
截圖來源:參考資料[3]

  人們在以往的研究中發現,氫化錫試劑(如nBu3SnH)、氫化矽烷試劑(如(TMS)3SiH)及三烷基硼烷/O2組合(如Et3B/O2)均可作為自由基引發劑,通過鹵原子轉移(XAT)過程實現鹵代烴C-X鍵的均裂,形成相應的碳自由基中間體。這些引發劑可形成親核性自由基,在過渡態情況下發生高度電荷轉移,因而可攫取鹵代烴中的鹵原子。除此之外,反應中涉及Sn-X鍵、Si-X鍵及B-X鍵的形成,相應化學鍵鍵能較強,同樣促成反應的進行。

▲α-氨基烷基自由基參與XAT的研究背景(圖片來源:參考資料[3])
▲α-氨基烷基自由基參與XAT的研究背景(圖片來源:參考資料[3])

  α-氨基烷基自由基具有很強的親核性,這種自由基可以從相應的烷基胺出發輕鬆獲得。而胺類化合物結構多樣、廉價易得,改變其取代基還可對α-氨基烷基自由基的空間及電子特性進行調控,進而影響其反應活性。於是,作者設想通過α-氨基烷基自由基攫取鹵代烴中鹵素原子的方式來獲取碳自由基物種。他們初步通過密度泛函理論(DFT)計算考察了三乙胺(1a)作為XAT試劑前體與環己基碘(2)的反應情況,這種XAT過程從熱力學與動力學角度來講都是可行的。激光閃光光解分析也表明,其反應速率僅比Bu3Sn·、(TMS)3Si·小一個數量級,完全可應用於實際XAT反應中。

▲DFT計算與激光閃光光解分析(圖片來源:參考資料[3])
▲DFT計算與激光閃光光解分析(圖片來源:參考資料[3])

  作者進一步以4-碘-N-Boc-呱啶(3)作為模板底物,Et3N作為XAT試劑前體,巰基乙酸甲酯的水溶液作為氫原子供體,選擇四種可以產生α-氨基乙基自由基的光氧化還原及熱催化體系考察其參與XAT反應的效果。四種體系均能以良好至優異的收率得到N-Boc-呱啶(4)目標產物。

▲α-氨基乙基自由基參與的光氧化還原及熱催化XAT反應(圖片來源:參考資料[3])
▲α-氨基乙基自由基參與的光氧化還原及熱催化XAT反應(圖片來源:參考資料[3])

  對於光氧化還原催化過程,他們選擇4CzIPN作為光氧化還原催化劑,並提出了其可能的反應機理。在藍光LED照射下,4CzIPN躍遷至激發態可氧化1a,與此同時發生去質子化,形成α-氨基乙基自由基(I-a),該物種攫取3的碘原子,形成碳自由基物種V,V與巰基乙酸甲酯發生氫原子轉移(HAT)得到最終的氫化產物4,巰基乙酸甲酯轉化為硫中心自由基,並進一步與光氧化還原催化劑的還原態4CzIPN·-發生SET,最終完成催化循環。理論上講,4CzIPN的激發態*4CzIPN並不能直接氧化3,由此體現了α-氨基乙基自由基在參與XAT時具有很大的優勢。作者還對其他光氧化還原催化劑進行篩選,參與反應的效果均不及4CzIPN。相比之下,XAT試劑前體可供選擇較多,但只有能形成α-氨基烷基自由基的胺才能促進反應進行,由此也說明了鹵代烴發生XAT並非單純依靠光氧化還原催化過程,α-氨基烷基自由基在反應中具有關鍵的作用。

▲光氧化還原催化過程的反應機理及鹵代烷烴的脫鹵/氘代反應(圖片來源:參考資料[3])
▲光氧化還原催化過程的反應機理及鹵代烷烴的脫鹵/氘代反應(圖片來源:參考資料[3])

  隨後,作者進一步展示了這種光氧化還原催化體繫在其他反應中的應用,分別考察了鹵代烷烴的脫鹵/氘代反應、鹵代烷烴及芳香烴與貧電子烯烴的Giese型氫烷基化/芳基化、鹵代烷烴及芳香烴的烯丙基化,均實現了成功轉化,這些反應也都具有良好的底物適用性。

▲氫烷基化/芳基化及烯丙基化反應(圖片來源:參考資料[3])
▲氫烷基化/芳基化及烯丙基化反應(圖片來源:參考資料[3])

  此外,這種通過α-氨基烷基自由基與鹵代烴發生XAT產生碳自由基的手段同樣可用於設計光引發的Heck型烯化、熱引發的芳基化過程。

▲光引發的Heck型烯化及熱引發的芳基化反應(圖片來源:參考資料[3])
▲光引發的Heck型烯化及熱引發的芳基化反應(圖片來源:參考資料[3])

  由此可見,α-氨基烷基自由基作為全新的自由基引發體系,在溫和的反應條件下可以實現一系列C(sp3)-C(sp3)、C(sp3)-C(sp2)、C(sp2)-C(sp2)鍵的構建。我們期待這種策略在其他類型的反應中得到更為廣泛的應用。

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