全球第二例"緩解"變"治癒",戰勝愛滋病的曙光初露
2020年03月14日09:19

  來源:科普中央廚房 科學加

  撰文/張田勘(專欄作者)

  編輯/吉菁菁 新媒體編輯/房永珍

  造血幹細胞移植來治癒愛滋病,近日得到可重複性驗證,相關結果發表在頂級醫學期刊《柳葉刀·愛滋病病毒》上。

  當地時間3月10日,頂級醫學期刊《柳葉刀·愛滋病病毒》在線發表了英國劍橋大學醫學系教授古普塔(Ravindra Kumar Gupta)等人的最新成果。他們將一年前發表於《自然》(Nature)的一名HIV-1患者在造血幹細胞移植後的病情評估從“長期緩解(remission)”改為“治癒(cure)”。

▲在這項最新研究中,作者對患者病情改善的評估從‘長期緩解’改為了‘治癒。(圖片來源:Lancet HIV)
▲在這項最新研究中,作者對患者病情改善的評估從‘長期緩解’改為了‘治癒。(圖片來源:Lancet HIV)

  從緩解到治癒,是一個艱難的過程,但是,這個過程得到了證明。而且,更有意義的是,這次被稱為“倫敦病人”的愛滋病治癒是對之前的“柏林病人”治癒的相互證明,意味著造血幹細胞移植治癒愛滋病得到可重複性驗證,儘管只有2例。

  1995年,在德國柏林工作的美國人蒂莫西·布朗(Timothy Ray Brown)被確診為愛滋病。2006年,他又被診斷患了急性髓性細胞性白血病(AML)。因此,布朗面臨愛滋病和癌症的雙重打擊,並且難以治療。在經曆一次化療但癌症還是複發後,主治醫生修特(Gero Huetter)向布朗建議用用骨髓移植來治療白血病。

  這個療法產生了意想不到的一箭雙鵰的結果。因為,向布朗捐贈骨髓的人具有天生的CCR5基因變異(CCR5-Δ32)。接受骨髓移植後,布朗的白血病不僅治癒,而且體內也檢測不到愛滋病病毒(HIV)。在2007年後的10年內,布朗多次檢測,都沒有查出HIV,直到2017年最後一次驗血未查出HIV,醫生才正式確認布朗是世界上第一位治癒的愛滋病病人。

▲“倫敦病人”出現和治癒,讓之前的“柏林病人”Timothy Ray Brown不再只是一個孤例。(圖片來源:juliaocoelho.com)
▲“倫敦病人”出現和治癒,讓之前的“柏林病人”Timothy Ray Brown不再只是一個孤例。(圖片來源:juliaocoelho.com)

  這也意味著,移植帶有CCR5-Δ32變異基因的骨髓幹細胞(造血幹細胞)可以治癒愛滋病。這種方式如今在倫敦病人身上得到重複驗證。這名患者現年40歲,是一位英國男性公民,於2003年被診斷出患有愛滋病,9年後又被診斷患有霍奇金淋巴瘤(HL)。

  2016年5月倫敦病人接受了造血幹細胞移植治療,供者的造血幹細胞攜帶兩個突變CCR5Δ32等位基因。在移植造血幹細胞後繼續接受抗HIV的藥物治療16個月後,臨床小組和患者決定中斷抗HIV的藥物治療,以檢測患者的真實治療水平。

  結果表明,停用抗HIV的藥物後,患者的病毒載量未檢測到,患者病情已緩解18個月(移植後35個月)。而且,患者的白細胞沒有被HIV感染,說明移植的供體造血幹細胞已經轉化為患者自己的白細胞。因此,醫生認定倫敦病人接受造血幹細胞移植後,愛滋病處於緩解狀態。

  現在,對倫敦病人停止抗HIV藥物治療後第28個月,對其血液檢測只檢測到HIV-1 DNA的極低水平陽性信號。在21個月時,精液中未檢測到HIV;22個月時,直腸、盲腸、乙狀結腸和末端迴腸組織標本均未檢測到HIV;25個月時,腦脊液各項指標正常;27個月時,腋窩淋巴結組織中檢測出少量HIV膜糖蛋白基因(env)和結構蛋白基因(gag),但沒有檢測到的DNA整合酶,證明HIV基因組含量低且不完整。

  這些情況表明,即便倫敦病人體內還有少量的HIV基因,也不足以導致HIV複發,因此宣佈倫敦病人是全球第二位治癒的愛滋病病人。

  造血幹細胞治癒愛滋病的原理在於,HIV入侵人體免疫T細胞(CD4T細胞)需要依靠T細胞上的分子標記,有幾種,一是CD4,二是CCR5,還有少數HIV入侵T細胞需要的第二種分子標記是CXCR4而非CCR5。

  但是,如果有人CCR5蛋白的基因出現變異,成為CCR5-Δ32,HIV就無法辨認,因而難以入侵T細胞。

  ▲CCR5此前曾被現北京大學鄧宏魁教授證明是HIV侵入T細胞的主要受體,有1%的歐洲人天生攜帶CCR5-Δ32的突變。新研究發現,這種突變讓這類人群先天對CCR5(R5)嗜性HIV免疫。(圖片來源:“數字北京科學中心”微信公眾號)

  目前大約1%的白人有CCR5-Δ32突變基因,因此天生對愛滋病免疫。移植他們的造血幹細胞,並讓這種幹細胞成為受者體內占多數的T細胞,就可以治癒愛滋病。現在,這名倫敦病人已經有30個月的緩解期,並且在血液、腦脊液、腸道組織或淋巴組織中沒有檢測到可複製的HIV,而且供體嵌合在外周血T細胞中維持在99%,證明已治癒。在供體嵌合占80%的情況下,終身緩解(治癒)的概率為98%,在供體嵌合占90%的情況下,終身緩解的概率大於99%。

  所謂供體嵌合是指,異基因造血幹細胞移植後,患者的造血細胞被供體來源的造血細胞取代,而體內的其他組織細胞仍為受者型,稱為供體型造血嵌合狀態。供體來源血細胞的比例即為供體型嵌合率。一般供體型血細胞比率大於95%,可認為是完全嵌合。

  現在,柏林病人和倫敦病人證明移植CCR5-Δ32突變基因的造血幹細胞是治癒愛滋病的一個有效途徑,為人類征服愛滋病帶來曙光。

  不過,能接受這一療法的門檻實際上很高。首先是需要人類白細胞表面抗原(HLA)配型,而且供者有天生的CCR5-Δ32突變基因。僅滿足這兩點就很不容易。修特醫生是在為柏林病人檢測了60名捐獻者後,才找到HLA配型符合,又帶有CCR5-Δ32突變基因的供者。

  另外,對於一般的HIV感染者和患者,最大的障礙在於治療費用,造血幹細胞移植一般需要數十萬美元,而且有一定風險,死亡率達15%-20%。因此對多數愛滋病患者而言,藥物治療比骨髓移植更簡單,安全性更好,而且經濟成本一般人都能承受。唯一欠缺的是,藥物治療目前還不能治癒愛滋病。

  因此,對於愛滋病,未來藥物治療還是主要的方式,骨髓移植治療愛滋病當然可以作為各方麵條件都具備的患者的一種選擇。

更多新聞