《科學》子刊:發現PD-L1抑製劑抗癌的全新機製!
2020年04月07日10:11

  來源:奇點網

  藥物在體內究竟是怎麼起作用的這個問題,坑著實不少。比如冷泉港實驗室就曾經測試了10種研發中的靶向藥,結果發現這10種藥物全都不是作用在原本預期的靶點上。像阿司匹林、二甲雙胍這樣的“神藥”,更是不斷被發現還有新的作用靶點。

  免疫治療領域,類似的事情也不斷髮生。此前,希望之城國家醫療中心的科學家就發現,PD-L1抗體可以直接激活NK細胞上的PD-L1信號,增強其抗腫瘤活性。

  近日,蘇黎世羅氏創新中心的Maud Mayoux和Wei Xu等又發現,腫瘤中的樹突狀細胞(DC)可能是PD-L1抗體治療的關鍵之一。PD-L1抗體與DC表面的PD-L1結合,讓原本與PD-L1結合的共刺激分子B7.1暴露了出來,使得DC能更好地激活T細胞,殺傷腫瘤。

  臨床數據也顯示,PD-L1抗體阿替利珠單抗的治療效果跟腫瘤中的DC丰度高度相關。腫瘤中DC較高的非小細胞肺癌患者,在接受阿替利珠單抗治療後,死亡風險比腫瘤DC丰度低的患者低了46%,中位總生存期延長了8個月。尤其是在PD-L1表達超過5%的患者中,腫瘤里高丰度的DC與接受阿替利珠單抗治療後死亡風險降低75%相關。

  這一研究發表在Science Translational Medicine上[1]。

腫瘤中PD-L1和B7.1共定位
腫瘤中PD-L1和B7.1共定位

  免疫檢查點抑製劑的原理,看上去十分簡單。腫瘤或腫瘤相關免疫細胞上有PD-L1,跟T細胞上的PD-1結合就會抑製T細胞,只要使用PD-L1或PD-1的抗體阻斷這一過程,就能解救T細胞,恢復抗腫瘤免疫。

  不過從臨床療效來看,PD-1/PD-L1抗體的作用機製好像沒那麼簡單。不同患者間療效差異巨大不說,腫瘤中的PD-L1水平也不能很好的預測患者的治療效果,甚至一些腫瘤不表達PD-L1的患者,也能在PD-L1抗體的治療中獲益。

  在2007年,哈佛大學的Manish J。 Butte等人曾發現,除了跟PD-1結合外,PD-L1還可以與B7.1分子結合[2]。這個B7.1是一種共刺激分子,表達於呈遞抗原的樹突狀細胞表面,可以與T細胞上的CD28分子結合從而激活T細胞。

樹突狀細胞和T細胞間的相互作用
樹突狀細胞和T細胞間的相互作用

  腫瘤中的樹突狀細胞常處於功能缺陷狀態[3],會不會就是它表面的B7.1被PD-L1結合了,沒法去刺激T細胞?特別是樹突狀細胞自己本就表達有PD-L1分子,可以跟自己身上的B7.1相互作用[4]。而PD-L1單抗,其實可能解救的是這些被PD-L1抑製的樹突狀細胞。

  為了驗證這一猜想,研究人員首先對腫瘤中的樹突狀細胞進行了研究。研究發現,腫瘤中和外周血里的DC,都高表達PD-L1分子,而B7.1分子只出現在腫瘤相關的DC表面。

  數量上,腫瘤相關樹突狀細胞表面,無論是哪個樹突狀細胞亞群,PD-L1分子都遠遠多於B7.1分子。再加上PD-L1和B7.1的結合力本就比CD28強3倍,樹突狀細胞表面的B7.1幾乎全會被PD-L1結合,不可能去結合CD28,激活T細胞。

  體外試驗也發現,樹突狀細胞和T細胞形成免疫突觸時,樹突狀細胞上的B7.1幾乎不能與T細胞上的CD28結合。而加入PD-L1抗體封閉PD-L1後,B7.1和CD28的相互作用大大增強。

PD-L1抗體增加了B7.1和CD28間的相互作用
PD-L1抗體增加了B7.1和CD28間的相互作用

  在T細胞和樹突狀細胞共存時,使用PD-1抗體封閉T細胞上的PD-1大約增強了32%。而在PD-1已經被封閉,排除了PD-1和PD-L1之間的相互作用後嗎,再向其中加入PD-L1抗體,又進一步讓CD28信號的增強幅度從32%升高到了52%。

  此外,PD-L1還可以直接激活幼稚的樹突狀細胞,使其具有刺激T細胞增殖、增加CD8+ T細胞殺傷能量的作用。

  機製上PD-L1抗體跟樹突狀細胞有這麼多的作用,臨床上的療效又跟樹突狀細胞又怎樣的關係呢?

  研究人員找來了兩項阿替利珠單抗的臨床試驗,一項是用來治療腎細胞癌的I期研究,另一項是用來治療非小細胞肺癌的II期研究POPLAR。根據這些研究中患者在治療前所留下的腫瘤樣本,研究人員使用RNA測序確定了腫瘤中的DC丰度,並分析了DC丰度和治療獲益間的關係。

  在腎癌研究中,DC丰度較高和較低的一半人,中位生存期分別為未達到和16.6個月。腫瘤DC丰度較高的人生存獲益更為明顯!死亡風險比DC丰度較低的人低了62%。

  在非小細胞肺癌的試驗中,接受阿替利珠單抗的參與者中,DC丰度較高的人相比DC丰度較低的人,死亡風險低了46%,總生存期大約長了8個月。而接受多烯紫杉醇治療的對照組中,DC丰度高低的患者間,總生存期則沒有顯著差異。

腫瘤DC高丰度的人,接受PD-L1抗體治療獲益更多
腫瘤DC高丰度的人,接受PD-L1抗體治療獲益更多

  其中,PD-L1表達超過5%的患者里,高DC丰度和低DC丰度的患者治療獲益的差距更大。高DC丰度的患者接受阿替利珠單抗治療後的死亡風險,比低DC丰度的患者低了75%!

  這些臨床數據再一次證明,可能樹突狀細胞表面的PD-L1分子才是PD-L1單抗治療的主要靶點。而腫瘤中的DC丰度,可能也能成為預測PD-L1單抗治療效果的一個良好指標。

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