癡迷馬拉松的美國科學院院士程亦凡
2020年04月29日09:13

  來源:返樸 ID:fanpu2019

  整理 | 烏鴉少年

  熱愛跑馬拉松的程亦凡,他的人生也像是一場馬拉松:從1991年獲得物理博士學位,到2006年四十多歲時成為UCSF 助理教授,從1996年博士畢業五年後轉向結構生物學領域,到2013年在冷凍電鏡解析膜蛋白結構方面取得重要突破。他不被教條束縛,總是去挑戰各種極限。美國當地時間2020年4月27日,程亦凡教授當選美國國家科學院院士。祝賀!

  當地時間2020年4月27日,美國國家科學院(National Academy of Sciences,NAS)公佈了最新一批院士及外籍院士入選名單。美國加州大學舊金山分校(UCSF)生物化學和生物物理學教授、霍華德·修斯醫學研究所(HHMI)研究員程亦凡當選為美國國家科學院院士[1]。

來源:程亦凡本人提供
來源:程亦凡本人提供

  程亦凡1978年進入武漢大學物理系就讀本科,1991年獲得中國科學院物理所博士學位,主要從事電子光學、成像理論和高分辨電鏡的理論和實驗研究。畢業後他先後輾轉於挪威和德國,繼續從事材料科學方面的電鏡研究。

  1996年,程亦凡轉行進入結構生物學領域,先後在在 Ken Taylor 和藤吉好則實驗室學習冷凍電鏡(cryo-EM),研究二維晶體和膜蛋白結構。1999年底,他來到哈佛醫學院,加入 Thomas Walz 實驗室。2003年參與解析水通道膜蛋白AQP0的結構時,獲得了1.9埃的解像度——在很長一段時間內,這都是冷凍電鏡方法獲得的最高解像度的結構。2006年,程亦凡成為 UCSF 助理教授,開始了自己獨立的實驗室工作,致力於用冷凍電鏡技術研究生物大分子的三維結構。

  2013年底,他與同系的David Julius教授合作,首次利用單顆粒冷凍電鏡方法,將感受溫度和辣椒素的TRPV1通道蛋白結構解析到近原子解像度的水平,為冷凍電鏡領域帶來重大突破。許多結構生物學家自此開始重新審視冷凍電鏡在結構生物學研究中所能發揮的作用。

  結構生物學領域通常使用X 射線晶體學、核磁共振成像(NMR)和冷凍電鏡這三大技術來研究蛋白質的結構。不過核磁共振成像技術只適用於相對較小的蛋白質,X 射線晶體學則要求蛋白質分子結晶形成良好的結構。這兩種方法的局限性促使科學家轉而使用冷凍電鏡來研究蛋白質的結構。冷凍電鏡可以說是用電子顯微鏡給蛋白質拍照:把蛋白質迅速冷凍在一層很薄的玻璃化的水裡,拍攝多個不同取向的單個顆粒蛋白的二維圖像,然後用計算機圖像處理算法將這些二維圖像結合起來,重構成完整的三維圖像。

  事實上,早在上世紀70年代,人們就開始用冷凍電鏡研究膜蛋白的結構(後來2017年諾貝爾化學獎授予了冷凍電鏡的發明)。不過由於解像度的限製,長期以來,冷凍電鏡是三項技術中相對冷門的一項。

  到了2009年,程亦凡與他在 UCSF 的同事們一起合作開發了無反子計數相機,與傳統的 CCD 相機先將電子轉換為光子進而記錄光子信號不同,無反子計數相機可以直接檢測電子,從而極大地提升了冷凍電鏡的解像度。另一方面,他們在電鏡圖像處理時引入最大似然法,更好地實現了蛋白質三維構象的分類,從而能夠將冷凍電鏡的圖像轉變為精細的分子結構。這些日積月累的進步最終讓冷凍電鏡技術取得了革命性的飛躍。

  不過,技術上的突破最初並沒有引起很多人的重視,因為對於核糖體、蛋白酶這類可以結晶的蛋白,傳統的 X 射線晶體學方法仍然行之有效。但是,內嵌於細胞膜上的膜蛋白就非常難以處理了,當它們從細胞膜上移除後,往往會聚集成一團,難以結晶。

  長久以來,世界各地許多晶體學實驗室為 TRP(瞬時受體電位)離子通道蛋白花費了大量精力,結果都無功而返。TRP 離子通道是使陽離子非選擇性地通過細胞膜的跨膜離子通道,負責包括冷熱、疼痛、壓力、視覺和味覺在內的各種感官反應。其中一種叫做 TRPV1 的通道蛋白可以感知溫度變化和辣椒中的辣椒素,是一種在疼痛和熱知覺中起中心作用的蛋白質。從2009年開始,David Julius 的實驗室就嚐試用晶體學方法研究 TRPV1 通道的膜蛋白結構,但做了3年也沒有成功地獲得晶體。

  2010年前後,程亦凡開始和 David Julius 實驗室合作,用冷凍電鏡方法研究 TRPV1 通道的結構。經過長期努力,在2013年初,他們將 TRPV1 通道的結構解析到8埃(1埃等於10-10 m)的解像度。隨著在電鏡技術上不斷取得突破,到這一年年底,他們進一步將解像度提高到了3.3-3.4埃的水平。

TRPV1通道的三維圖像。| 來源:[3]
TRPV1通道的三維圖像。| 來源:[3]

  TRPV1 通道是人們得到的第一種 TRP 通道蛋白結構,它為理解整個 TRP 通道蛋白家族提供了一個藍圖。而技術上的進步同樣影響深遠。從此之後,人們看到的蛋白質不再是模糊一團,而是達到了原子解像度水平。如果在不同階段冷卻蛋白質並為它們拍攝系列照片,甚至可以看到蛋白質與其他分子相互作用的過程,如同觀看一部微觀世界的電影。如今,無論是控製晝夜節律的分子復合物,還是導致新生兒腦損傷的寨卡病毒,科學家都能夠以原子水平的解像度看見它們,這一切都要歸功於冷凍電鏡技術。

2013年之前與之後冷凍電鏡解像度的對比圖。| 來源:Martin Högbom/The Royal Swedish Academy of Sciences
2013年之前與之後冷凍電鏡解像度的對比圖。| 來源:Martin Högbom/The Royal Swedish Academy of Sciences

  自2013年以來,程亦凡一直在引領關於TRP家族通道蛋白的結構與機理研究,並且不斷開發冷凍電鏡技術的新方法,成為國際冷凍電鏡領域的領軍人物之一。

來源:程亦凡本人提供
來源:程亦凡本人提供

  從1991年獲得物理博士學位,到2006年成為UCSF 助理教授,從1996年轉向結構生物學領域,到2013年在冷凍電鏡解析膜蛋白結構方面的突破,這當中的困難與堅持我們或許很難想像。作為科學家的程亦凡也是一位馬拉松愛好者,當別人問他何以如此不屈不撓時,他曾說:“我自己很喜歡,所以沒有想過要放棄。。。。。。。 我從來沒有覺得自己比別人晚了很多,我一直覺得自己很幸運。“ 而他的合作者 David Agard 曾評價他道,這麼多年來一直不被教條所束縛,總是去挑戰各種極限。

  對於一個熱愛自己所從事之科研的科學家而言,過程本身或許已經是最大的回饋。我們由衷地祝賀程亦凡教授獲得了這份崇高的榮譽!

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