中美新加坡都在緊急推動的療法 能打敗新冠病毒嗎?
2020年05月18日07:25

  原標題:庇護人類百餘年!美國、中國、新加坡都在緊急推動的療法,能打敗新冠病毒嗎?

  來源:瞭望智庫

  疫情暴發至今,新型冠狀病毒在人類中表現出極強的傳播能力。各國都在積極尋找有效的治療方案以及加速研發疫苗。在沒有疫苗和特效藥物的情況下,“血漿療法”開始走入人們的視野。

  不久前,武漢生物製品研究所項目負責人段凱介紹了恢復期血漿治療的有關情況。段凱介紹,恢復期血漿經過病毒滅活處理及多重安全監測合格後,就可以製備成合格的血漿。從2月8日開始,首批重症、危重症患者接受了血漿治療,該療法取得了良好效果。國家衛健委充分認可,並向全國推廣。“康複者血漿治療”也出現在衛健委發佈的《新型冠狀病毒肺炎診療方案(試行第六版)》中。目前,全國累計臨床使用恢復期血漿治療的患者超過700例,顯示出非常好的效果,這一療法也已走出國門,在許多國家和地區推廣和使用。

  當地時間4月12日,杜拜衛生局宣佈,近期將開始使用康複者血漿來治療新冠肺炎重症患者。

  與此同時,新加坡國家傳染病中心透露,已經招募11名新冠肺炎痊癒者獻血,用於危重患者的臨床治療。

2020年3月1日,寧夏血液中心工作人員對新冠肺炎康複者捐獻的血漿進行初篩檢測。
2020年3月1日,寧夏血液中心工作人員對新冠肺炎康複者捐獻的血漿進行初篩檢測。

  此前,紐約血液中心也曾收集新冠肺炎康複人員血漿,要求捐贈者康複後至少14天未出現症狀;美國食藥監局FDA更新了新冠治療的實驗性方案,增加了“血漿療法”。

  在2003年的非典、2009年的甲型N1N1、2014年的非洲伊波拉等多次突發性傳染性疾病的應對中,恢復期血漿治療都得到應用。“血漿療法”為何能夠成為世界各國對抗新冠疫情的特殊療法?

  文 | 崔赫翾 瞭望智庫觀察員

  1

  全球夢魘:流行病如影隨形

  流行病,病死率高又難以治癒,一直威脅著人類社會。

  1735年-1740年,被稱為“鎖喉天使”的白喉曾在新英格蘭流行,造成10歲以下的兒童80%死亡,被稱為“真正可怕的瘟疫”。

  直到一百年後,喉嚨中這層死細胞構成的灰膜,依然造成了大批孩子窒息而亡。19世紀80年代,僅在德國,每年就有約10萬兒童感染此病,一些地方的病死率高達50%。而且,不只平民,就連英國皇室都難以倖免。1878年,英國Victoria女王的女兒愛麗絲公主和她的女兒瑪麗公主就因感染了白喉而病亡。

  1918年,一名叫阿爾伯特·吉特切爾的青年應徵加入美軍。這位後來被證實為“西班牙流感”的零號病人被安排在廚房工作。三週內,軍營內有1000人相繼出現了頭痛、發燒、咳嗽,甚至肺部阻塞的症狀,38個年輕士兵隨即死亡。

  美軍36個軍營中有24個均經曆了這場浩劫。不止如此,隨著美國運輸艦船駛向歐洲大陸,疫情跨過了大西洋,先後在法國、意大利、英國蔓延,連西班牙國王阿方索十三世都染上了病。6月,大流感侵襲亞洲。

  近幾十年來,伊波拉病毒給人類帶來了不小的災難。

身穿防護服的醫護人員在剛果治療被隔離的伊波拉患者。
身穿防護服的醫護人員在剛果治療被隔離的伊波拉患者。

  1976年,不知名病毒侵襲了伊波拉河沿岸的55個村莊。起初,相關機構對頭疼發熱的症狀不以為意,當作瘧疾治療,用了藥品奎寧。然而,接下來發生的事情讓人措手不及——病死率接近90%,有的家族無一人倖免。

  1994年,伊波拉病毒出現於加蓬,2000年蔓延至東非的內陸國家烏干達,2003年在剛果共和國爆發,2014年登陸西非。單單在西非,兩年中,病毒共計吞噬了超過1.13萬條生命,確診和可能感染病例超過2.85萬例。

  感染伊波拉有多可怕?最初症狀只是頭痛發熱、肌肉痛、咽喉痛等,有的患者在48小時後病亡,而且,慘狀讓人目不忍視——病毒在體內迅速擴散、繁殖,襲擊各個器官,使其壞死並分解,內出血、七竅流血,接著,感染者將體內壞死器官的組織從口中嘔出……

  白喉、“西班牙流感”、伊波拉還只是冰山一角。

  近些年來,隨著旅遊、交通的發展,國際、城市間交流增多,疫病的傳播速度越發迅速,更加難以預防和控製。曾經的大流行病需要6個多月才波及的範圍,甲流不到6周就覆蓋到了。世衛組織曾發表聲明稱,當局繼續計算每個確診病例已無意義。

  文明與病毒,只隔了一個航班的距離。

  怎麼辦?

  2

  研發疫苗?沒那麼容易!

  病毒入侵,人體的免疫系統開始發揮作用,B細胞和T細胞這種特殊細胞就會被召集起來“對抗”病毒。

  B細胞開始分工:

  一部分成長為效應B細胞,也就是我們說的漿細胞,專門生產抗體來抓捕病毒;

  另一些B細胞會成長為記憶B細胞,負責記住該病毒的特徵。

實驗室技術人員在處理伊波拉病毒樣本。
實驗室技術人員在處理伊波拉病毒樣本。

  如果這種病毒再次入侵,“長記性”的B細胞就會迅速而大量地成長為效應B細胞,去清除病毒。

  疫苗所發揮的效果,就是讓B細胞先“長記性”。

  根據自然免疫原理,通過人工的方法使人體獲得特異性免疫,就是疫苗的原理。

  科學家通過將病毒進行人工減毒、滅活等方法製成疫苗。這種疫苗可以模擬病毒特徵,但不具致病性,注射到人體中,讓人體免疫系統誤以為大敵當前,展開戰備動員,並牢牢記住這種病毒的面目——下次再有“敵人”來襲,免疫系統就可以立即被激活,全力投入戰鬥。

  世界上第一支疫苗誕生於18世紀末的英國。英國醫生愛德華·詹納注意到,感染過牛痘病毒的擠奶女工不會感染天花,於是,推測牛痘病毒可以預防天花。從1788年開始,詹納連續進行了8年的觀察和實驗,證明了自己的推測。

  嘴上說說容易,實際上,疫苗製備並不簡單。

2020年4月23日,一名誌願者接受英國牛津大學新冠疫苗臨床試驗。
2020年4月23日,一名誌願者接受英國牛津大學新冠疫苗臨床試驗。

  首先,疫苗研發流程繁複。

  在分離到適合疫苗的毒株後,需將其在細胞中培養到一定數量,然後再進行滅活。

  接下來,再圍繞能不能預防、有沒有效果、有沒有毒力、會不會造成新的感染等一系列問題開展實驗。

  在自然感染過程中,難點很多,比如,免疫系統是否能有效應答等。只能通過反複的研究、反複的修改流程、反複的檢測結果求得結果。

  其次,研發週期長。

2020年4月14日,中國新冠病毒滅活疫苗獲批進入臨床試驗。
2020年4月14日,中國新冠病毒滅活疫苗獲批進入臨床試驗。

  臨床實驗分為3個階段:

  I期臨床試驗初步考察人體安全性,一般受試者為幾十至百例;

  Ⅱ期主要進行疫苗的劑量研究以及初步的有效性評價,並考察進一步擴大人群後的安全性,一般受試者為幾百到上千例;

  Ⅲ期採用隨機、盲法、安慰劑對照(或對照苗)設計,全面評價疫苗的有效性和安全性,一般受試者為數千到幾萬例不等。

  全部臨床試驗時間一般至少需要3到6年,甚至長達十幾年不等。

  1976年伊波拉病毒出現在人們的視野中,但直到2019年12月,默沙東公司生產的相關疫苗Ervebo才在美國獲批上市。

  非典已經過去17年,目前尚未出現有預防價值的藥物或疫苗。

  3

  “天降神兵”,守護人類一百餘年

  病毒不等人,漫長的過程是流行病患者難以承受之重。

  那麼,如何能快速有效地從病毒的魔掌中挽救被感染者的生命?

  恢復期血製品這個“天降神兵”已經默默地守護了人類一百餘年。

2020年 2月23日,河北省邢台市一名新冠肺炎康複患者在捐獻血漿。
2020年 2月23日,河北省邢台市一名新冠肺炎康複患者在捐獻血漿。

  1890年,德國科學家埃米爾·馮·貝林和日本科學家北里柴三郎將脫毒的白喉毒素(白喉杆菌釋放的一種蛋白質)注入動物體內後,在動物血清中發現一種可中和毒素的物質,將其稱為抗毒素,也就是我們現在說的抗體。

  隨後,在柏林大學附屬診療所的兒科病房,貝林給一位白喉病患兒注射了這種恢復期血製品。第二天,患兒的病情出現明顯好轉。

  後來,此法使1892年柏林兒童醫院白喉患兒死亡率從48%降至13%。

  此舉不僅獲得了首屆諾貝爾醫學獎,同時也開創了人工被動免疫的先河。

  1918年,在“西班牙大流感”期間,一些士兵和航海員接受了恢復期血製品的治療,取得了不錯的療效。一項報告顯示,這項治療可以將重症病例的死亡率降低50%。

  在1976年的紮伊爾伊波拉疫情中,1名感染了伊波拉病毒實驗室工作人員在輸注2個單位康複者血漿後完全康複。1995年剛果民主共和國基奎特發生伊波拉疫情期間,8名患者輸注了伊波拉患者康複期全血,7名受試者存活,病死率為12.5%,該流行病的總死亡率為80%。

  在抗擊非典的過程中,恢復期血製品也發揮了自己的作用。2003年,香港的1775例患者中有80例接受了這種療法,降低了死亡率。

  2004年,武漢生物製品研究所採用SARS康複者血漿成功製備了靜脈注射用人SARS免疫球蛋白,該製品獲得國家食品藥品監督管理局批準,並被列為“SARS治療應急使用藥物,在緊急情況下可以應用於臨床搶救”。

  對病死率高達34.4%、至今尚無特效藥物治療MERS病毒(中東呼吸綜合徵冠狀病毒),國際嚴重性呼吸道和新發傳染病聯合會推薦康複者血漿輸注作為減少MERS臨床症狀的一種潛在治療方法。

  不僅如此,它在麻疹、阿根廷出血熱、流感、水痘、鉅細胞病毒感染、細小病毒B19感染,以及禽流感、伊波拉病毒的治療中都取得了一定療效。

  此次新冠肺炎疫情,恢復期血製品也成了各國在疫苗與特效藥研製出來前的“壓艙石”。

  4

  血漿療法,為何如此有效?

  由上文可知,每當流行病爆發,恢復期血製品都廣受關注,原因不難理解:

  一是獲取容易。

  離開血管的全血,通過離心沉澱,所獲得的不含細胞成分的液體,富含血漿蛋白和各種抗體。這個抗體,就是人類機體對抗病毒感染最重要的武器之一。抗體與病毒結合,然後通過多種形式來“殺滅”病毒。

  疫苗屬於減活或者滅活的病原體,康複者血漿是含有抗體的血液製劑。與研發疫苗的週期和難度相比,能夠起到被動免疫作用的康複者血漿更容易獲得。

2020年2月27日,在北京佑安醫院內的獻血車上,兩名新冠肺炎康複患者捐獻血漿。
2020年2月27日,在北京佑安醫院內的獻血車上,兩名新冠肺炎康複患者捐獻血漿。

  二是見效快。

  不需經過潛伏期,血漿製品一經輸入,患者立即可獲得免疫力。比如,被眼鏡蛇咬傷後,迅速注射抗眼鏡蛇血清,就可以中和眼鏡蛇毒、挽救生命。不過,它維持時間短,主要用於疾病的治療或緊急預防。

  以新冠病毒為例,該病毒通過自身表面一種形狀類似釘子的“spike蛋白”,與人體肺部上皮細胞表面的一種稱為“血管緊張素轉化酶2(ACE2)”的蛋白質結合,ACE2蛋白隨後發生形狀結構變化,“攜帶”病毒進入人體細胞,並利用細胞自身份子、通過化學反應合成新的病毒。

  這些新的病毒,隨後釋放到人體細胞之外,利用同樣方式感染周圍正常的細胞,如此循環。

  抗體就是來打破這個循環的。比如,中和性抗體通過物理手段阻礙,它結合新冠病毒表面的spike蛋白,阻斷這一蛋白與人體的ACE2蛋白受體結合,從而阻斷病毒進入細胞,細胞外的病毒就會逐漸分解。

  除了spike蛋白,新冠病毒的表面,還有包膜蛋白和膜蛋白。針對後兩種蛋白的抗體,被稱作“非中和性抗體”,它們與新冠病毒表麵包膜蛋白或膜蛋白結合後,依靠免疫機製,介導人類機體免疫細胞對病毒顆粒的吞噬。

  大部分新冠肺炎患者康複後,身體血液中都會產生針對新冠病毒的特異性抗體,提取康複者血漿輸入患者體內,即引入“外援”抗體,幫助患者機體殺滅、中和病毒,這就是血漿療法的原理。

  5

  別把它當成“萬能神藥”

  “血漿治療”通過提取治癒者的血漿進行相關病原體的篩查,要經過嚴格的血液生物安全性檢測、病毒滅活、抗病毒活性檢測等處理後製成血漿製品,注射到危重患者體內,配合人體免疫系統與新冠病毒進行戰鬥。

  從原理上來說,重症病人用了恢復期血漿以後,可以促進病毒的轉陰,但這並不意味著它一定能“顯靈”。進行“血漿治療”雖然比研發疫苗簡便,但是仍然存在一些必須攻克的難關。

  第一,血液製品要求高。

  血液製品成分複雜,高滴度的抗體的存在狀況是個未知數。拿血漿來說,除了抗體,還有水、無機鹽、營養物、激素、尿酸等。為保證治療效果,要求血漿中有高滴度的抗體,同時要具有“中和”的抗體。

  一方面,康複者抗體含量的穩定性尚有待商榷,在失去病毒刺激的情況下,有些患者血液中存在的抗體可能維持幾天,也有可能是十幾天或者幾週。

  另一方面,每一個被感染的機體所產生的抗體不止1種,甚至多達10餘種,然而,其中只有1種能成為中和性抗體,能阻止病毒進入細胞內。

  就算抗體濃度穩定下來,如果捐獻者的血漿中高滴度有效性很低,也難以起到效果。此外,康複患者中沒有用的病毒抗體進入正在接受治療患者的身體,還會使機體產生不良反應。

  第二,對患者與捐贈者要求不低。

  比如針對新冠病毒“血漿療法”所需的血液,捐贈者要符合3個條件:

  *被確診新冠病毒傳染,經病院治療康復出院,出院時間達到一週以上;

  *年齡在18歲至55歲,無心血管疾病、糖尿病、流行症病史,男性體重50公斤以上,女性體重45公斤以上;

  *免疫系統疾病患者、兒童、老年人不適合捐血漿,一些傳染對照嚴重的人,在身體沒有完全恢復時不適合捐。就算通過了嚴格的捐贈流程,患者也不一定適用。一些危重症患者如果出現病毒引起的炎症失控或嚴重微循環障礙,血漿療法也無法起到治療作用。

  第三,這種小眾治療法,不可能像藥物治療那樣惠及大眾。

  符合捐贈條件的新冠肺炎康複者數量有限,按每位治癒者400毫升左右的獻血量來計算,最終採集量不會太高,能得到救治的病患數量有限。

  世衛組織總幹事譚德塞3月底宣佈,世衛組織研究項目“團結試驗項目”將啟動臨床試驗,比較抗新冠病毒藥物的療效。譚德塞表示,世衛組織“團結試驗項目”是一項曆史性試驗,將大大縮短獲得藥物療效相關可靠證據所需要的時間。而在“團結試驗項目”勝利之前,正如中國微循環學會微循環與血液治療專業委員會常委、南開大學教授潘雷霆所說的那樣,“在沒有疫苗,沒有更好的治療手段的情況下,借用康複者的血漿對新冠肺炎重症病人來說堪稱‘最後一道防線’,可以說是‘沒有辦法的辦法’。”

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