疫情如果再度來襲,醫生能罩住我們嗎?
2020年05月29日17:31

原標題:疫情如果再度來襲,醫生能罩住我們嗎?

害怕感染新冠?醫生用八大招數將你安全送回家。

撰文 | 張致琦(布朗大學附屬羅德島醫院心胸外科實驗室博士後研究員,前複旦大學附屬中山醫院心血管外科主治醫師)

近期,東北地區的疫情反彈牽動著國人的心。雖然大多數地區早已復工複學,但新冠的陰影仍籠罩著我們,專家們也一直在強調疫情有可能二次來襲,每個人仍然面臨著感染的風險。假如你突然出現了發熱、咳嗽、呼吸困難等症狀,會不會懷疑自己得了新冠肺炎呢?在醫院,你將接受一套什麼樣的診療呢?

日益精進的醫療技術發展至今,越來越多的新技術和專業名詞讓我們雲裡霧裡,一知半解。本文我們將為大家介紹新冠肺炎臨床診療的大概經過,以及其中涉及的各項醫療技術,看看醫生是怎樣救治新冠肺炎患者的。

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鼻咽拭子檢測:病毒樣本採集

剛到醫院,醫生如何確診你是否感染新冠病毒呢?這裏用到的檢測方法叫鼻咽拭子檢測。這是一種臨床常用的從鼻咽部呼吸道粘膜表面採集病原體的檢測方法。這種方法可以探查出大多數引起呼吸道感染的病毒或細菌。因為鼻咽拭子的普及性及簡易操作性,在對抗新冠肺炎的戰役中它成為了核心的疾病“偵察兵”。

別以為鼻咽拭子就是拿根棉簽在你鼻子裡刷一下這麼簡單,試過的人應該都知道這滋味並不好受。它使用的是一種特製的棉簽,長15釐米(大概跟市面上那些名字裡帶Plus的手機差不多長)。在檢查的時候,你需要稍微向後傾斜頭部,使鼻通道能成一直線,這樣減少棉簽進入鼻腔時的阻力。這時,醫護人員將沿著鼻中隔輕輕地將拭子插入鼻道底部上方,直至鼻咽部,感覺到阻力為止。一般拭子的深度應等於從鼻孔到外耳道開口的距離。將拭子放置幾秒鍾以吸收分泌物,然後在旋轉拭子的同時慢慢將其移開。

圖1. 鼻咽拭子檢測操作圖。來源:FM Marty et al. N Engl J Med 2020. DOI: 10.1056/NEJMvcm2010260

標本取樣後放入特製的試管中,被送入檢驗部門進行特殊的病毒核酸檢測。

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病毒核酸檢測

即時逆轉錄-聚合酶鏈式反應技術(Real-time/Quantitative Reverse Transcription Polymerase Chain Reaction, rRT-PCR or qRT-PCR)

經鼻咽拭子採集得到的標本送入檢驗室後就要進行病毒檢測了。新冠病毒是一種帶包膜的正單鏈RNA病毒(病毒RNA進入宿主細胞後可直接作為信使RNA參與蛋白合成)。我們知道目前廣泛使用的檢測DNA的實驗技術叫聚合酶鏈式反應(PCR),那檢測RNA呢?這裏用到的叫即時逆轉錄-聚合酶鏈式反應技術(qRT-PCR)。

聚合酶鏈反應(PCR)是1983年由美國生物化學家Kary Mullis發明的。它採用“熱循環”的辦法,使反應物經過反複的加熱和冷卻循環,進行不同的溫度依賴性反應,特別是DNA熔解和酶驅動的DNA複製。PCR使用兩種主要試劑:引物(一種短的單鏈DNA片段,稱為寡核苷酸,是與目標DNA區域對應的互補序列)和DNA聚合酶。在PCR的第一步中,DNA雙螺旋的兩條鏈在高溫下物理分離,這一過程稱為核酸變性。在第二步中,降低溫度,引物與DNA的互補序列結合。然後,以兩條DNA鏈作為DNA聚合酶的模板,組裝新的DNA鏈。隨著PCR的進行,擴增生成的DNA將用作複製模板,從而啟動鏈式反應,原始DNA模板被指數擴增。而在逆轉錄-聚合酶鏈式反應技術(RT-CPR)中多了一步:需先使用逆轉錄酶將標本內的RNA轉化為互補DNA(cDNA),然後將cDNA用作使用PCR進行指數擴增的模板。

這裏還涉及一個“即時”(Real-time)的概念——這裏的命名方式經常容易引起混淆。所謂的Real-time PCR又叫量化PCR(Quantitative PCR or qPCR)。它是指在做PCR期間(即實時)監控目標DNA分子的擴增,而不是像常規PCR一樣在實驗結束時獲得數據。qPCR中檢測PCR產物的兩種常用方法是1)結合雙鏈DNA的非特異性螢光染料或者2)由螢光標記的寡核苷酸所組成的序列特異性DNA探針,僅在探針與其互補序列雜交後才能被檢測到。所以我們用來檢測新冠病毒的手段就是結合了“即時”以及“逆轉錄”兩者的聚合酶鏈式反應技術。

qRT-PCR技術檢測一份樣本平均要花費6到8個小時。與其他可用的病毒分離方法相比,qRT-PCR更快捷,且不易出現標本汙染,因為整個過程都可以在封閉的試管中完成。它是目前檢測新冠病毒相對而言最準確的方法。

圖2. PCR技術能夠成倍複製採集標本中的病毒基因,判斷患者是否感染了新冠病毒。

1. 用鼻咽拭子獲取患者呼吸道分泌物標本(其中可能含有病毒的遺傳物質RNA)。

2. 標本中加入人工合成的引物,與特定的標記新冠病毒的基因片段結合,開始基因擴增。

3. 用螢光標記目標基因片段,在機器中探測並量化顯示基因的擴增。

來源:Hadaya J et al. JAMA. 2020 Apr 1. doi: 10.1001/jama.2020.5388.

以鼻咽拭子法獲得病毒標本後,經化學溶液處理去除雜質(例如蛋白質和脂肪),僅提取樣品中存在的RNA(這些RNA是人自身遺傳物質和冠狀病毒RNA的混合物),隨後使用特定的酶將RNA反轉錄為DNA。接著,檢驗員向樣本中加入一些短DNA片段,它們能與轉錄後病毒DNA的特定部分互補,如果樣品中存在病毒,這些片段就會附著到與病毒DNA對應的區域。同時加入的還有一些用於擴增過程中構建DNA鏈的遺傳片段,以及另外一些含有標記物的片段,用於在之後的步驟中檢測病毒。

接下來就是把這些混合物交給RT-PCR機器了。機器在加熱和冷卻之間循環,觸發熔解及聚合反應,從而產生與病毒DNA目標部分相同的副本。循環不斷往複,每個循環都將之前的DNA數量翻倍:兩個變為四個,四個變為八個。標準的qRT-PCR設置通常需要經過35個循環,這意味著結束時,樣品中存在的每條目標病毒鏈都會產生約350億個新的副本。構建新的病毒DNA片段後,附著在DNA鏈上的標記物會釋放出螢光。螢光強度被機器探測到,並實時顯示在電腦屏幕上。在每個循環後,計算機都會記錄螢光量。當這個量超過一定水平時,就確認了病毒存在。檢驗員同時記錄達到此水平所需的週期數來估計感染的嚴重程度:週期越短,病毒感染越嚴重。

病毒RNA檢測的方式仍有其局限性。在實際情況中,有很多原因會導致核酸檢測呈假陰性,例如取樣不充分。如前所述,鼻咽拭子檢測需要將長棉簽深入鼻腔後部收集鼻分泌物,然後將拭子旋轉幾次。這不是一個容易完成的操作,有時病人因不適而難以忍受,導致采樣不確切。其他可能導致假陰性結果的原因,則與實驗技術本身和檢測使用的試劑的純度等密切相關。所以,目前對於新冠肺炎的診斷標準是結合臨床症狀、有無疫區滯留史、實驗室檢查以及影像學檢查綜合判斷指定的,而並非傳統概念中的實驗室檢查就是金標準。

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血液檢測及血清抗體的檢測

血液檢測同樣是診斷新冠肺炎的重要手段之一。採集完鼻咽拭子,醫生就會安排你抽血。你可能會問:驗血能驗出新冠病毒嗎?

答案是:不,血液檢查不是直接探查病毒的手段,而是檢測身體內對病毒的抗體,來反映是否感染的狀態。

對於感染性疾病,我們臨床常用的血液檢查一般包括大家熟悉的血常規,肝、腎功能,炎症標誌物(如C反應蛋白)等。在懷疑有其他臟器損傷時,醫生可能會增加其他檢查,比如懷疑病毒累及心臟,需要查心肌酶;有腎功能不全或者關節疼痛,會考慮自身免疫問題,就需要查自身免疫抗體。新冠肺炎患者常見的血液檢查結果是正常或者輕度升高的白細胞,多數患者會出現淋巴細胞減少,並有C反應蛋白及D二聚體(一種纖維蛋白降解產物,反應機體纖溶狀態,凝血功能的指標)升高,少部分患者有肝腎功能的指標異常,比如ALT/AST(穀丙轉氨酶/穀草轉氨酶)、乳酸脫氫酶(LDH)或者肌酐(Cr)升高。

在臨床工作中,醫生一般會預判感染病人的白細胞會升高,越重的病人白細胞越高,當然重症感染導致血白細胞低於正常範圍低限的情況也不少見。不過,在新冠肺炎的患者中見到的白細胞總數正常或稍高一點、淋巴細胞總數降低,這在平日的診療中並不多見,因此這一血液檢查的特徵在疫情中更有診斷價值。

第三軍醫大學繆洪明教授為通訊作者在一篇Nature子刊上的文章指出[1],淋巴細胞減少能有效預判新冠肺炎的疾病嚴重程度。他們研究小組認為,導致淋巴細胞減少的機製可能有:(1)病毒直接感染淋巴細胞,導致淋巴細胞死亡;(2)病毒直接破壞淋巴器官;(3)炎性細胞因子如腫瘤壞死因子(TNF)α,白介素(IL)-6等持續紊亂導致淋巴細胞凋亡;(4)代謝紊亂(如高乳酸血症)產生的代謝因子對淋巴細胞的抑製作用。

除了以上臨床上常用的血液指標,面對新病毒我們還有別的武器。目前科學研究轉換臨床並商業化的一個熱點就是抗病毒的自生抗體的檢查。抗體,又稱免疫球蛋白(Ig),是由成熟的B型淋巴細胞分泌出的一種大分子蛋白,能幫助標記病原體,方便其他免疫細胞追殺之。一般我們將抗體分為五種類型:A,D,E,G,M。臨床常用的檢驗一般針對Ig M和Ig G。通俗的說,可以將Ig M理解為快反應抗體,一般需要3~7天才會產生。如果Ig M陽性,則說明近期有感染過抗體相對應的病原體。而Ig G則是一種慢反應抗體,一般需要1周以上才能生成,有了它之後機體對於這種病原體就有了免疫力。目前臨床上常用的抗體檢驗方式有以下幾種:

圖3. RDT流程圖。來源:https://www.centerforhealthsecurity.org/resources/COVID-19/serology/Serology-based-tests-for-COVID-19.html

考慮到技術的便捷性及可複製性,目前在國內使用最多的是RDT和ELISA。不過,這些檢測方法都不是完美的。根據包括CNN、The New York Times等美國的媒體報導[2, 3],在美國市場上的抗體試劑盒大部分有著超過10%的假陽性率,個別產品的假陽性率甚至超過15%。通俗的說,假陽性率就是當你檢測結果呈陽性——即你可能已經對新冠病毒產生了免疫力——但實際上你並沒有免疫力的概率。15%的假陽性率就意味著100個檢測陽性的人里有15個人並沒有抗體。新冠病毒的感染率至今沒有準確數據,目前普遍認為人群中的感染率為5%左右[4-6]。放在一個一百萬人口的城市中,那就是大約有5萬人確實感染了病毒。如果我們給這一百萬人全部檢測病毒抗體的話,測試結果會告訴我們有15萬人感染過病毒,而且已經產生了活性抗體——這之間的差值有10萬人。如果讓這10萬個自信滿滿、本以為不可能再被感染病毒的人復工,那病毒暴發就會造成災難性的結果。所以眼下需要攻克的難題是如何降低抗體檢測的假陽性率。

為什麼抗體檢測的假陽性率難以降低?

首先得承認的是,任何一種檢測方式都不可能達到完美的百分之一百。拿ELISA法來說,檢測試驗本身提供的抗原的純度、加入的二抗純度和活性、儀器探測螢光強度的取捨區間(比如預設>X是陽性,而比X小0.1的就被歸入陰性,但其實兩者的螢光強度幾乎一樣)等等因素都會影響試驗結果,若是多個因素混淆在一起,干擾更是會呈幾何倍數增長。

其次,人體內的抗體種類繁多,會產生很多所謂交叉反應,比如人類皰疹病毒6會造成麻疹IgM抗體檢測陽性。在新冠病毒感染中,也存在其他冠狀病毒感染產生抗體造成假陽性的情況。總的來說,新冠病毒的抗體檢測還有一些技術難點需要攻克。

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影像學檢查——CT掃瞄

大家肯定記得今年2月12日公佈的“當日全國新增確診人數”陡然增加15152例,因為湖北省首次將“臨床診斷病例數”納入了確診病例數(過去納入疑似病例)。“臨床診斷病例”特指具有新冠肺炎影像學特徵的疑似病例。在抗疫過程中,影像學檢查,特別是我們熟悉的CT掃瞄,對於控製疫情功不可沒。

圖4. 新冠肺炎患者的典型CT表現。來源:https://doi.org/10.1148/radiol.2020200257

今年1月,蘭州大學附屬第一醫院的新冠團隊在影像學權威期刊Radiology上發表文章[7],展示了非增強CT掃瞄下新冠肺炎患者典型的雙肺周圍性 “毛玻璃樣渾濁”。2月,來自武漢的團隊也在Radiology上發文[8],呈現了新冠肺炎患者治療前的典型病變及治療後炎症吸收的影像學表現。同期還有來自湖南的團隊發文[9],運用先進的三維立體渲染技術構建了新冠肺炎患者肺部病灶的360度立體圖像,被各大媒體轉載,成了代表新冠肺炎CT掃瞄的標準圖像。

2月下旬,武漢的團隊再次發文,在1014例患者中比較了核酸檢測和CT掃瞄對於診斷新冠肺炎的敏感性[10],結論是CT掃瞄更為敏感。不過,這項研究引起了一些爭議。4月初,加州大學舊金山分校的團隊在《內科學年鑒》(Annals of Internal Medicine)上發表了一篇觀點[11],指出新冠疫情特殊時期各大雜誌加快出版程式,部分雜誌只給審稿人24小時審閱稿件,可能無法保證論文的質量。他們在詳細審閱武漢團隊的稿件後發現許多問題,例如方法部分描述不夠完整,沒有考慮可能存在的選擇性偏移,缺乏有效的診斷金標準等等,限製了研究結果的推廣。他們認為文中描述的新冠肺炎典型表現(例如毛玻璃樣渾濁)並非特定於新冠,而常見於各種傳染性和非傳染性疾病中。因此,只有在患者被確診為新冠肺炎的概率很高的情況下,CT的陽性結果才是可信的。

美國放射學學院最新的指南[12]中闡述道:新冠肺炎的胸部影像學檢查結果與其他感染(包括流感、H1N1流感、SARS和MERS)重疊,不建議使用CT進行篩查,或將CT作為一線檢測手段。所謂管中窺豹,在當下的語境中解釋便是“需要將樣本量擴展到全國,用大數據分析才能獲得更為準確的結論”。4月30日,《新英格蘭醫學雜誌》(New England Journal of Medicine)刊發了一份由近40位國內頂級科學家和臨床醫生共同發表的研究[13],總結了全中國30個省市552家醫院1099例新冠患者的詳細資料,其中56.4%的患者有CT顯示毛玻璃樣混濁,17.9%的輕症患者CT未見異常,2.9%的重症患者CT掃瞄結果陰性。

筆者認為,對於一種前所未見的疾病,即便是親臨第一線的臨床工作者也無法從一開始就有清醒的認識。尤其在這場傳染性極強的瘟疫中,需要一線醫生在儘可能短的時間內用現有的知識和技術做出最準確的判斷,這無疑是極端困難的。即便是美國的頂級醫生也是在2個月之後經曆了其他各國的實踐經驗以及本國的慘痛教訓才總結出一些經驗。事實證明,當時將CT診斷歸入確診病例的舉措對於後面的疫情控製起到了積極的影響,在權威雜誌發表的系列相關論文也推動了這一舉措的實施。

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呼吸支援治療(無創)

目前沒有針對性的特效抗新冠病毒藥物,所以對新冠肺炎主要以支援治療為主。輕症患者一般不需要特殊治療,可對症進行降溫、吸氧及營養支援等療法。對重症患者的治療則是系統工程。從治療呼吸衰竭使用的呼吸機,到治療腎功能衰竭使用的血透機,再到治療心功能衰竭的體外膜肺氧合技術(Extra-Corporeal Membrane Oxygenation,ECMO,俗稱葉克膜),都是到危急關頭才使用的生命支援裝置。這其中,呼吸機是歷史最悠久的發明。

簡單地說,呼吸機治療就是通過機器輔助或者代替人自主的呼吸功能,同時機器給予的氣體含有比大氣含氧量(21%)更高的氧氣含量,並有濕化器增加流通氣體內的濕度,以保護呼吸道粘膜。這種治療方式的目的並非消滅病毒本身,而是通過輔助呼吸功能維持生命,給機體自身的免疫力以及對抗病毒的藥物更多作用的時間。在非疫情時期,呼吸機主要運用於手術病人術後甦醒過程的呼吸輔助,以及重症病人呼吸衰竭的治療。

圖5. 早期箱式呼吸機示意圖。來源:https://doi.org/10.1164/rccm.201503-0421PP

最早出現的呼吸機使用負壓來提供呼吸輔助。上圖中負壓呼吸機的雛形被稱為“箱式呼吸機”,由蘇格蘭科學家John Dalziel在1838年發明。它外形就好像一個箱子,患者坐在其中,除了頭部露在外面,身體的其他部分都在這個完全密閉的箱子中。負壓是通過手動將空氣泵入或抽出而建立的,有壓力表監測箱內的負壓程度。這類呼吸機的原理是通過降低身體外部環境的氣壓改變整個呼吸系統和大氣壓力平衡,間接迫使空氣被“吸入”肺部。

圖6. 鐵肺。來源:https://time.com/5815499/ventilator-history/

負壓呼吸機中最出名的無疑是上世紀20年代發明的“鐵肺”。 從20年代初到50年代末,脊髓灰質炎每年暴發一次,襲擊成千上萬的受害者,且主要是兒童,成了全世界家庭所恐懼的惡魔,僅在1952年,脊髓灰質炎就導致了3000多名兒童死亡,常見的死因是病毒引起的致命性呼吸肌癱瘓。“鐵肺”通過改變密閉艙內的壓力,使胸部膨脹和收縮,從而將空氣吸入肺或從肺中壓出,成為治療呼吸肌癱瘓的主要手段。

圖7. 肺動機。來源:https://doi.org/10.4187/respcare.01420

如今臨床上廣泛使用的是正壓輔助通氣——這一概念最早出現於20世紀初。最早投入商業化生產的正壓通氣呼吸機是由德國發明家Johann Heinrich Dräger和他的兒子於1907年推出的無創“肺動機”(Pulmotor),可以將外接的氧氣經呼吸機給予的正向壓力通過呼吸面罩輸送到肺部,直到達到設定壓力為止,然後機器自動切換到呼氣模式。隨著時間的推移,正壓通氣呼吸機經曆了無數次創新和變革,以及現代計算機程式引入提供了各種不同呼吸治療模式的改革,逐漸成為了目前大家熟悉的樣子。

圖8. 經鼻高流量供氧系統。來源:https://emupdates.com/the-high-flow-nasal-cannula-in-the-emergency-department/

臨床上另一種常用的無創輔助呼吸治療叫作經鼻高流量吸氧。這套系統除了提供高流速的氧氣,還有加熱和加濕功能,能提高患者的耐受性和舒適度。高流速的給氧有以下優點:1)可最大程度地減少室內空氣的摻雜,從而增加可提供給患者的吸入氧濃度;2)能夠衝淡呼吸道死腔內二氧化碳,提高氧氣輸送效率;3)理論上可將增加的流速轉化為呼氣末正壓(PEEP)。雖然經鼻高流量吸氧設備不能像其他形式的機械通氣那樣提供輔助支撐或增加潮氣量(每次呼吸的有效通氣量),但所提供的少量正壓有助於減少呼吸運動作功,達到與使用持續氣道正壓(CPAP)模式輔助通氣相似的效果。經鼻高流量吸氧技術在我國的抗疫過程中被廣泛使用(俗稱氧療),在治療呼吸困難的患者中起到了積極作用。

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氣管插管

當新冠肺炎患者出現呼吸衰竭時,往往需要用到有創呼吸支援了,也就是大家熟悉“氣管插管”。顧名思義,氣管插管就是將特製的管道通過口腔經過口咽部及聲門插入氣管的過程。插入氣管的關鍵是清晰地暴露聲門,通常需要喉鏡深入口咽部,打開會厭軟骨,充分暴露聲門,同時能將舌頭擋開。一般情況下,插管是在深度鎮靜下進行的,比如手術前,而在緊急情況下,比如呼吸衰竭或心功能衰竭嚴重時,患者往往已經失去意識,插管前就不適用或很少使用鎮靜藥物。因此,緊急插管時,很可能會刺激患者咽部神經反射,引起嗆咳,飛沫直接噴濺到周圍人的面部。對新冠病人的醫護人員來說,這無疑是個巨大的威脅。

4月初的NEJM上有一篇有趣的報導[14]:波士頓的醫生們做了一個刺激人體模型嗆咳的實驗。身著標準個人防護裝備(PPE)的醫師站在假人的頭側,並將裝有10 ml螢光染料的小乳膠氣球放在人體模型的下嚥部。用壓縮氧氣給氣球充氣直到破裂,以氣球爆炸粗略模擬咳嗽的效果,再用紫外線勘察染料的噴濺範圍。從下圖可見,一聲咳嗽對醫護人員的健康可能造成多大的威脅。

圖9:紫外光下可見醫護人員的面罩上濺滿了染料(白色點)來源:R Canelli et al. N Engl J Med 2020. DOI: 10.1056/NEJMc2007589

有創呼吸支援的意義在於開通了連接肺部和呼吸機的溝通管道,這樣呼吸機提供的氧氣能更充分地進入肺部。對於呼吸肌無力或者意識喪失、失去自主呼吸的病人來說,插管是保障呼吸機正常提供氧氣的唯一途徑。有創呼吸支援治療在病毒引起的成人呼吸窘迫綜合症(ARDS)中有著不可替代的核心作用。但當肺炎發展到ARDS時往往預示著不良的後果,有研究報導ARDS的病例死亡率在50%左右。因此,對抗重症我們還需要其他武器的幫助。

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神秘的葉克膜——體外膜肺氧合技術(Extracorporeal Membrane Oxygenation, ECMO)

“葉克膜”這個俗稱的流行跟當年的台灣重症醫生、現在的台北市長柯文哲有很大關係。柯醫生基本能算上是醫生界的帕瓦羅蒂,能說也敢說。他最早將ECMO引入台灣併發揚光大,還起了個朗朗上口的諧音中文名,甚至有吃瓜群眾一度以為台灣新出了一個姓葉名克膜的神醫。我至今記得柯醫生在他的TED講座《生死的智慧》講的幾個小故事:青年女子經曆4小時心肺複蘇加葉克膜後心腎聯合移植,術後重回嘻哈舞台;中年男子靠葉克膜無心存活16天后再做心臟移植;成人呼吸窘迫綜合徵患者經曆116天葉克膜支援成功治癒……簡直像科幻小說的情節。不過這並非小說,而是現代醫學真實可見的成就。

圖10. 葉克膜儀器。來源:https://www.medpagetoday.com/infectiousdisease/covid19/86003

這麼神奇的葉克膜到底是什麼?什麼情況會用到它?用了病就能好嗎?

體外膜肺支援技術(ECMO),又被稱為體外生命支援技術(Extracorporeal Life Support, ECLS),是現有醫療技術能提供的最高級別的生命支援技術,在心臟或呼吸功能嚴重受損、無法維持基本生命需要時提供的一種體外機械代替治療。簡單地說,ECMO就是一個水泵加一張過濾膜。“水泵”是可以精密調節的人工泵,一般有入路和出路兩條管道(有時也會用多條入路或出路),由外科醫生根據ECMO的不同工作模式將人工管路放置入相應的動脈或靜脈中,就像心臟一樣使整個身體內血液循環流動。

所謂“過濾膜”學名叫膜形氧合器,手術室里俗稱“膜肺”,是一種由聚丙烯或矽膠樹脂為主要材料的薄膜。薄膜上有無數直徑小於1微米的微孔以供氣體交換,並防止血液內蛋白等其他物質流失。外接管路引流出低氧血液,流經充滿氧氣的膜肺,經氣體交換後恢復高氧含量,再通過泵循環和外接管路注入大血管中——這樣整個ECMO系統可以起到暫時代替心臟和肺的作用。

ECMO需要由經驗豐富的醫生及護士精心調控,24小時不能間斷。一方面是泵的流量和阻力的監控,流量的大小直接關係到患者全身的血液供應,一旦出現管路阻塞等情況,泵內壓力升高、流量下降,就需要緊急處理,排查調整管路系統。另一個特別重要的監護內容是患者的凝血功能。臨床常用的抗凝血藥物是肝素,它阻止凝血系統激活。肝素在體內代謝很快,所以在維持ECMO治療期間需要持續靜脈給藥。不過物極必反,過度的抗凝血會造成自發性出血甚至威脅生命,這就意味著我們需要一個實驗室指標能定時監測體內的凝血功能,維持一個相對穩態。臨床使用的參數叫活化凝血時間(Activated clotting time, ACT),即血液樣本從加入促凝劑(如凝血因子12激活劑)到血塊形成的時間,需要根據病情定時監測。

如上所述,ECMO是一種需要專業醫療人員精心調控的高級生命支援設備,也是對抗新冠病毒引起的呼吸功能衰竭的最後一道防線。換句話說,只有在患者病情嚴重的時候才會用到。

也許你會問,既然是這麼好的設備,為什麼不早點用,早點用不會好得快嗎?

首先,所有的生命支援設備都僅有支援生命體徵的功能,本身不能治療疾病。像呼吸機一樣,雖然不斷被強調在治療中的重要性,但ECMO本身不能殺死身體里的病毒,只是幫助心臟和肺將富含氧氣的血液輸送到機體的每個角落。

其次,安裝和運轉ECMO過程中有各種併發症的可能,如插管部位出現血栓,穿刺肢體因插管導致缺血壞死,肝素抗凝過量導致出血等等。筆者親曆過一位年輕女病人使用ECMO後搶救成功,卻不幸出現一側下肢缺血,留下行動不便的後遺症。

再次,放置ECMO的插管技術需要專業的外科醫生或者重症科醫生操作,需要體外循環醫生協助運轉及監護,需要在監護室中由護士24小時不間斷地維護。這些人力物力不可能每家醫院都具備,甚至有ECMO的醫院一般也只有個位數的機器可供使用。生命支援領域的權威協會“體外生命支援組織(Extracorporeal Life Support Organization)”的全球註冊統計顯示,使用ECMO後順利存活出院的病例不足50%(截稿時156/314,49%,https://www.elso.org/COVID19.aspx)。

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藥物治療的進展

入院後,患者總會想要“吊點鹽水”讓自己的病情好得快些。目前治療新冠肺炎,到底能用哪些藥,哪些藥用處不大,哪些藥反而有害呢?

1) 氯喹或者羥氯喹聯合阿奇黴素效果存疑,有發生惡性心律失常致死的可能。

新冠治療方案中被討論最多的就是抗瘧藥物氯喹或羥氯喹與阿奇黴素合用。羥氯喹和氯喹主要用於治療瘧疾和某些自身免疫性疾病,包括系統性紅斑狼瘡和類風濕性關節炎;阿奇黴素用於治療鏈球菌性喉炎和細菌性肺炎。兩種藥物的優點是都很便宜,更因為是成熟藥物,生產方便。有研究證明,羥氯喹和氯喹可以殺死實驗室培養皿中的新冠病毒,可能是因為它們能阻斷病毒基因在胞內體的轉運。阿奇黴素從未被用於病毒感染,不過它具有一定的抗炎作用,被認為有助於減弱過度活躍的免疫反應(儘管從未得到證實)。

早期報導表明[15, 16],嚴重的新冠肺炎患者在接受氯喹或羥氯喹治療後病情改善更快。另外有報導稱使用羥氯喹和阿奇黴素的組合產生了積極的效果[17]。然而,最新的人體研究表明,使用氯喹或者羥氯喹沒有增加臨床獲益,和阿奇黴素聯用增加心律失常(QT間隙延長)的風險,從而導致尖端扭轉性室速(TdP)甚至死亡。目前美國FDA建議不要將氯喹或羥氯喹用於新冠病毒感染,除非住院病例或作為臨床試驗的一部分[18]。美國國立衛生研究院(NIH)也發佈了類似的聲明[19],建議不要使用羥氯喹和阿奇黴素的組合。

2)瑞德西韋被美國FDA緊急獲批,允許用於住院的重症新冠肺炎病人。

瑞德西韋其實已經有十年的歷史,最初打算用來治療SARS和MERS。2014年針對伊波拉病毒的臨床試驗失敗,導致這個藥物無人問津。不過此藥的安全性受人肯定,並且在體外實驗中被證明能阻止冠狀病毒的複製。今年4月,瑞德西韋在若干項新冠肺炎的臨床試驗中未得到陽性結果。4月下旬,吉利德科學公司(Gilead Sciences)宣佈一項在中國的臨床實驗由於入組例數不夠而被終止,實驗的也並沒得到最終結果(瑞德西韋研究結論矛盾:曹彬稱方案不同無法相比)。

當大家一度對這個藥放棄希望的時候,突然來了個好消息:由美國國家過敏性疾病與傳染病研究所(National Institute of Allergy and Infectious Diseases)監管的一項臨床試驗初步結果顯示,使用瑞德西韋的病人比用安慰劑的恢復時間縮短31%。於是就有了緊急獲批令[20],但具體的藥效還需更多的臨床數據來驗證。

3)多種抗病毒藥物仍在臨床實驗階段。

在愛滋病中使用的克力芝(洛匹那韋-利托那韋,Lopinavir-Ritonavir),是一種HIV-1蛋白酶的抑製劑。一項來自中國的臨床實驗表明[21],克力芝並沒有改善新冠肺炎患者的預後,不過此項研究中的患者都為重症患者。而洛匹那韋-利托那韋本被認為是抗病毒效力較低的藥物,只是因為它獨特的作用機理而被猜測可能有抗新冠病毒的作用。之後會有其他臨床實驗將該藥擴大到輕症患者中,結果可能更令人期待。其他的抗病毒藥物比如法匹拉韋(Favipiravir)和阿比朵爾(Abidol,Umifenovir)也在臨床實驗中,目前沒有令人振奮的消息傳出。

4) 其他各種治療方案百花齊放,但效果尚不明朗。

從臨床治癒的新冠肺炎患者血液中提取抗體並進行人工複製一度被認為是極有可能成功的方案。治癒患者的血漿直接輸入重症患者體內也有小規模的臨床實驗。

炎症風暴可能是導致新冠病人多器官功能障礙、成人呼吸窘迫綜合症的主要原因。因而人們猜測免疫抑製劑可能會對重症患者有效,包括巴瑞替尼(Baricitinib,Janus激酶抑製劑),Actemra (Tocilizumab,白介素-6受體抑製劑),Kevzara(Sarilumab,白介素-6受體抑製劑)等,都在進行臨床實驗。

也有不少中國學者發表了一些論文,闡述中藥對改善新冠肺炎症狀的作用。當然,隨機對照研究(Randomized controlled trial,RCT)是被廣泛接受的臨床實驗金標準。一切臨床實驗設計都需要經過統計學的論證和專家的考量,實驗數據才值得推廣。換個角度來看,這場疫情對於臨床學者的實驗研究設計也不失為一場大考。

5)另外,哈佛公共衛生學院的專家表示,沒有證據證明大量補充維生素C能預防新冠病毒感染,所以,補充維生素適當即可[22]。

結 語

對於這個來勢洶洶的病毒,全世界都被打了個措手不及。就攻克傳染病而言,最好的辦法莫過於接種疫苗。在特效疫苗尚未研製成功的當下,我國的經驗證明,隔離防控以及追蹤個體病例的綜合疾控手段能有效抑製病毒的擴散,目前全世界也都在模仿這套體系,但由於政治、文化等多種因素,“抄作業”的效果大相逕庭,歐美髮達國家普遍成了重災區。在全球進行疫苗開發的競速的當下,期待中國科學家能早日脫穎而出,帶來造福全人類的疫苗。

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原標題:《疫情或再度來襲,醫生能罩住我們嗎?》

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