人為什麼會得阿爾茨海默病?或與tau蛋白的不同修飾有關
2020年07月13日17:16

原標題:人為什麼會得阿爾茨海默病?或與tau蛋白的不同修飾有關

阿爾茨海默病除了是一種至今無法治癒的疾病,也是全球藥物研發史上成功率最低的領域。

截至目前,美國FDA批準治療阿爾茨海默病的藥物共有五個,包括多奈呱齊、加蘭他敏、美金剛和卡巴拉汀等。但自2003年美金剛獲批上市,過去十七年,真正意義上的新藥至今沒有再出現,研發失敗率高達幾乎百分百。

由於理論基礎長期沒有更大的突破和新的學說,也是臨床成功率太低的原因之一。

阿爾茨海默病俗稱“老年癡呆”。癡呆症患者有多種類型,阿爾茨海默病佔比最大,約占所有病例的60-70%;是一種進行性神經系統疾病,會損害患者的思維、記憶力和獨立性,導致過早死亡。比如頻頻見諸於報端的老年人迷路走失,這類記憶減退、障礙是AD患者最典型的症狀之一。

該疾病目前無法阻止、延遲或預防,影響著疾病患者及其家人。根據世界衛生組織(WHO)的數據,全世界有數千萬人患有阿爾茨海默病,這一數字在未來幾年還會增長,從而使得疾病所需的醫療資源出現不足,花費將高達數十億美元。

中國疾病預防控制中心指出,目前我國阿爾茨海默病患者約為900萬,65歲及以上人群的患病率約為5.56%,預計到2050年患者人數將會超過4000萬。患病後老人往往生活自理能力下降,嚴重影響生活質量,對於家庭和社會而言都是很大的壓力。因此,如何預防和改善阿爾茲海默病成為了亟待思考和解決的難題。

傳統上認為,阿爾茨海默病的特徵在於大腦的變化,包括毒性β-澱粉樣斑塊的異常積聚,這種積聚始於患者出現疾病症狀前約20年。由阿爾茨海默病引起的輕度認知障礙是疾病的最早階段之一。在這一階段,症狀開始變得更加明顯,並可以被發現和診斷。目前的研究工作專注於患者的早期發現和治療,以最大程度地減緩或阻止阿爾茨海默病的進展。

近日,美國麻省總醫院的一項研究發現了可能影響阿爾茨海默病臨床表現和疾病進展速度的生物學原因。該研究發表於國際權威醫學期刊《自然醫學》(Nature Medicine)。此前已有研究顯示,患者大腦中的tau蛋白水平與病情嚴重程度成正比。但同時阿爾茨海默病患者在發病年齡、記憶力下降速度等臨床表現上有很大的差異,目前研究人員還不能確定造成阿爾茨海默病患者這種臨床表現差異的原因。

於是,美國麻省總醫院團隊對tau蛋白進行了深入研究。這是一種在大腦神經原纖維纏結中發現的蛋白,也是阿爾茨海默病診斷的重要生物標誌物。在阿爾茨海默病的疾病發展過程中,tau蛋白會發生包括磷酸化等各種修飾。研究人員發現,tau蛋白不同形式的磷酸化可能是阿爾茨海默病具有不同亞型的原因。

該研究的對象為32名確診年齡和疾病進展速度都存在顯著差異的阿爾茨海默病患者。美國麻省總醫院團隊採用了生物學活性測定和質譜技術詳細分析了這些患者大腦內tau蛋白的分子特徵,包括不同種類型的tau蛋白水平、tau蛋白的聚集能力、tau蛋白特定的轉錄後修飾等。他們發現,磷酸化tau蛋白寡聚體的變化非常顯著,這種變化意味著tau蛋白在大腦中更高程度的擴散和更嚴重的疾病症狀。同時,不同的tau蛋白修飾可能會影響阿爾茨海默病嚴重程度和進展速度。更重要的是,這些特定的分子特徵使得抗體可對tau蛋白進行可變識別。研究人員目前正在考慮通過靶向調節tau蛋白,利用抗體治療阿爾茨海默病。

該研究高級作者,美國麻省總醫院阿爾茨海默病研究中心主任Hyman博士表示,“我們推測,阿爾茨海默病的疾病進展有不同的分子驅動因素,每個患者都他們自己的一套分子驅動因素。這與癌症治療的情況類似,比如肺癌或乳腺癌有幾種亞型,治療方法則取決於患者腫瘤中的特定分子驅動因素。”

為了研發出成功的藥物,多家藥企還在源源不斷地投入研發。

2020年7月8日上午,渤健(Biogen)宣佈與其合作夥伴衛材(Eisai Co.,Ltd.)針對其治療阿爾茨海默病(AD)的治療藥物Aducanumab,已完成向美國食品藥品監督管理局(FDA)提交生物製品許可申請(BLA)。其在新聞稿中稱,“一旦獲批,Aducanumab將成為首個能夠減緩阿爾茨海默病患者臨床衰退的療法,並將成為首個證明清除β-澱粉樣蛋白可以帶來更佳臨床結果的療法。”

這個似乎是阿爾茨海默症藥物研發的“重型炸彈”來自去年震驚業界的那項“起死回生”的臨床試驗,因為此前這已經是一項被判“死刑”的臨床試驗。2019年3月21日,Biogen宣佈終止Aducanumab兩項代號分別為ENGAGE和EMERGE的全球III期研究,獨立委員會評估其很可能難以達到預期療效。

據Biogen方面稱,“臨床數據顯示,Aducanumab有望影響疾病的病理生理機製,減緩認知和功能的衰退,改善患者的日常生活能力,包括進行個人理財、家務活動(如打掃衛生、購物和洗衣服)和獨自出門旅行。”

在生物製劑上市許可申請提交前,Biogen稱與FDA“如期進行了上市申請前會議。FDA將在60天內決定是否接受申請並展開審評。如果接受申請,Biogen預期FDA同時能告知該申請是否被授予優先審評資格。 隨後,Aducanumab的生物製劑上市許可申請將接受FDA的審評以決定能否獲批。”

除向FDA提交生物製劑上市許可申請外,Biogen表示還繼續與包括歐洲和日本的其他監管機構進行對話,努力實現在這些市場中提交申請的目標。如果此次FDA批準,Biogen將會是未來很長一段時間內阿爾茨海默症的“王者”。

(作者:盧杉 編輯:李清宇)

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