HPV疫苗打完就安全了嗎?幾歲打最有用?一文講清HPV的一切
2021年02月14日12:52

  “如果你是個性活躍的人,那你可能有很多凸出的疣點。”

  ——壓力是多的

  撰文 | 李慶超(山東師範大學)

  很多人都聽說過HPV,不少女性也在考慮、或已經注射HPV疫苗來預防宮頸癌。HPV究竟是什麼?為什麼會引起宮頸癌?還有什麼其他危害?有必要花錢打疫苗嗎?選哪一種?幾歲打?男性需要打嗎?……事實上, HPV的感染率之高,影響人群之廣,恐怕超出了大多數人的想像,你非常有必要瞭解一下。

  三難病毒:難看,難受,難察覺

  HPV全名叫人乳頭瘤病毒(Human papillomavirus),是指一類可以感染人的乳頭瘤病毒,屬於阿爾法乳頭瘤病毒屬(Alphapapillomavirus)。根據國際病毒分類委員會(ICTV)2019年決議,目前已知阿爾法乳頭瘤病毒有14種(species),根據這些病毒基因組遺傳信息的差異,可以繼續細分為不同的病毒基因型(genotype),並用數字編號,目前已知有170多種HPV基因型,比如HPV16型是阿爾法乳頭瘤病毒9的一種基因型,而HPV18型屬於阿爾法乳頭瘤病毒7。

  HPV病毒顆粒較小,直徑60納米,結構簡單,是一類沒有包膜的病毒,僅有雙鏈DNA基因組和衣殼蛋白組成,基因組長度約7500bp左右(圖1)。

圖1。 HPV結構:左為模式圖,右為電鏡圖,主要顯示的是HPV的蛋白衣殼
圖1。 HPV結構:左為模式圖,右為電鏡圖,主要顯示的是HPV的蛋白衣殼

  HPV感染可以說是最常見的病毒感染,人的一生中幾乎都會感染一種或者幾種不同的HPV,往往是從活躍的性行為開始後幾個月內就感染了。Papillomavirus一詞來源於拉丁語“papilla”乳頭、膿皰 + 希臘後綴“-oma”腫瘤 + “virus ”病毒,顧名思義,乳頭瘤病毒會引起乳頭狀的瘤。事實上,上百種HPV造成的後果不盡相同,總的來說, HPV可以讓感染者“難以察覺”或 “難看”、“難受”,一旦導致癌症,還可能危害生命。

  乳頭狀瘤,是不是看起來沒什麼大不了的?

  難以察覺:HPV成員龐雜,大多數HPV感染後會被人體免疫系統所清除、且並不導致疾病,因此感染多數低風險的HPV並不會導致可見或可感受到的不適。

  難看:皮膚、口腔、生殖器及肛門的疣狀贅生物。比如普通疣、扁平疣、蹠疣、乳頭狀瘤等,奇形怪狀五花八門,最誇張的疣狀表皮痣增生患者能長成Groot。某些低風險的HPV會在生殖器、肛門、口咽部等處造成疣狀增生。這些疣通常不痛不癢,但是很影響美觀啊啊啊,不管長在自己身上,還是長在別人身上,瞅一眼就渾身發抖。筆者在搜圖的時候遭到了無數精神攻擊( ;´Д`)。

  難受:喉部乳頭狀瘤、尖銳濕疣、肛門發育不良。導致上述疾病的HPV通常是性傳播型HPV,這些HPV引起的疾病就不只是難看了,均有一定的瘙癢或疼痛感,附帶精神攻擊魔法屬性。作者蒐集圖片、接受完精神攻擊之後,決定不放圖。

  如果導致上述疾病的是某些凶險的特定HPV型,則這些疾病可能會進一步惡化為癌症。

 表1。 HPV引起的疾病,及疾病常見HPV基因型
 表1。 HPV引起的疾病,及疾病常見HPV基因型

  接下來我們按照由重到輕的順序依次瞭解一下宮頸癌等HPV相關的癌症、STD尖銳濕疣和疣。畢竟,保命要緊。

  HPV誘發的癌症

  在170多種(這裏的“種”是指的基因型的種類,而非“物種”,下同)HPV中,有40多種是通過性行為傳播的。其中,大多數隻是引起生殖器、肛門、口咽部的疣狀凸起,但還有十幾種是高危型的HPV,持續感染數年後可能會發展為癌症。

  與癌症風險相關的HPV主要有18種(不同地方報導數量有所出入,本文取合集),根據致癌幾率,或者在癌症組織中檢測到的頻率,可以將這些HPV的致癌風險分為三個等級:

  高危:16, 18, 31, 45

  危險:33, 35, 39, 51, 52, 56, 58, 59

  風險:26, 53, 66, 68, 73, 82

  沒錯,標紅色的HPV16和HPV18是最危險的HPV種類,世界範圍內 65-85%的宮頸癌是由這兩種HPV引起的。除了引起宮頸癌之外,HPV還可造成女性陰道和外陰癌症、男性陰莖癌,也可引起肛門癌、口咽癌。HPV引起的癌症,最常見的是女性宮頸癌及男性口咽癌(圖2)。此外,HPV也與肺癌有關。

  圖2。 由HPV不同型引起的年新增癌症數量及比例(美國CDC根據2013-2017年數據估算)。HPV造成的癌症中80%由16和18兩種型導致的。
  圖2。 由HPV不同型引起的年新增癌症數量及比例(美國CDC根據2013-2017年數據估算)。HPV造成的癌症中80%由16和18兩種型導致的。

  宮頸癌

  宮頸癌是全球第四大女性癌症(前三位為乳腺癌、結直腸癌、肺癌),2020年新增病例60萬。每年全球約有30萬宮頸癌死亡病例,占癌症死亡人數7.5%,其中超過85%發生在中低收入國家。我國2020年宮頸癌新增病例11萬人,死亡6萬人,均居我國癌症發病和死亡人數的前十位。

  Tips:子宮頸是什麼、在哪裡?

  子宮頸(cervix)位於子宮底部,長約2.5-3釐米,形狀是圓柱形或圓錐形,上端連接子宮,下端開口突出於陰道底部(圖3)。

 圖3 女性生殖系統及子宮頸(來源:NIH)
 圖3 女性生殖系統及子宮頸(來源:NIH)

  宮頸癌是通過性行為感染某些高危類型的HPV引起的,這種關聯是由德國病毒學家哈拉爾德(Harald zur Hausen)發現的,這一發現與HIV的發現一起分享了2008年諾貝爾生理學或醫學獎。

  雖然大多數HPV感染甚至是癌前病變會被人體自發清除,但仍有一部分感染者會發展為慢性感染,導致持續炎症、癌前病變,並進一步發展為宮頸癌(圖4)。另外,吸煙也會加重病情的發展。

 圖4。 子宮頸病變過程及細胞形態變化(來源:biology-forums.com)
 圖4。 子宮頸病變過程及細胞形態變化(來源:biology-forums.com)

  最近發佈的一項研究結果表明,我國女性感染高危HPV的比例近11%,HPV16和HPV18兩種最危險的HPV感染率為2%左右(JAMA Oncology, 2020年數據)。

  2020年,世界衛生大會通過了《消除宮頸癌作為公共衛生問題的全球戰略》,建議採用綜合方法預防和控制宮頸癌,採取一整套干預措施,涉及人的一生。根據人群年齡階段特徵及病毒感染或疾病發展的情況不同,分為一級、二級和三級三個預防階段(圖5)。

 圖5。  宮頸癌的三級預防。HPV感染高峰期發生於性活躍期,大多數感染被自發清除,部分感染後三到五年後造成病變,病變持續惡化可能會導致宮頸癌。疫苗注射和病理篩查是預防宮頸癌的重要手段,應當通過檢測發現癌前病變或早期宮頸癌,並及時治療。(作者製圖,參考WHO資料)
 圖5。 宮頸癌的三級預防。HPV感染高峰期發生於性活躍期,大多數感染被自發清除,部分感染後三到五年後造成病變,病變持續惡化可能會導致宮頸癌。疫苗注射和病理篩查是預防宮頸癌的重要手段,應當通過檢測發現癌前病變或早期宮頸癌,並及時治療。(作者製圖,參考WHO資料)

  一級預防:針對尚未有或可能開始有性接觸的女性。一級預防包括:

  1)9~13歲女孩需要接種HPV疫苗。由於致癌性的HPV多通過性傳播而感染,尚未性接觸的女性接種HPV是最最有效的。

  2)在青少年中普及性教育、提供必要的安全防護教育,高危HPV的預防可參考性傳播疾病的防護措施。需要指出的是,與皰疹病毒類似,安全套僅能提供部分保護,因為HPV有可能通過外陰及附近的皮膚進行傳播。

  3)宣傳不要吸煙。吸煙是促進宮頸癌症發展的危險因素,因此應當杜絕青少年學抽菸(抽菸並不酷,不學吸煙就不用戒菸哦)。

  4)建議男性進行包皮環切手術。包皮環切有助於防止病毒傳播,保護女性免受感染。

  二級預防:針對已經三十歲以上、有性經驗的女性。

  HPV引發癌症的過程是一個漫長和緩慢的過程,已有性經驗的女性三到五年才可能產生比較明顯的病變。這部分人群可以通過費用較低的醋酸目視篩查(VIA)進行初篩,有條件的女性可每3-5年進行一次巴氏塗片檢測,一經發現異常,可以通過核酸檢測的方式檢測HPV的基因型,並進行早期治療。

  注意:打疫苗不能取代上述篩查過程,因為目前疫苗一般僅預防最高危的幾種HPV,不能完全覆蓋致癌性HPV。

  VIA:簡單有效的醋酸目視篩查

  VIA是一種簡單有效的宮頸癌初步篩查手段,普通門診就可以完成,且能即刻獲知結果。這種檢測利用了醋酸可以使蛋白質變性發白的原理(回家用白醋加到蛋清里試一下吧,但不要自己動手做VIA)。使用3-5%濃度的醋酸塗抹子宮頸一分鐘後肉眼觀察,異常的子宮頸組織表面變白,而正常的子宮頸沒有太大的變化(圖 6),這樣就很容易觀察子宮頸是否正常,從而篩查子宮頸癌前病變(在癌變的路上狂奔的組織)或癌變組織(變身成功,“修煉成魔”)。如果在子宮頸目視檢測中發現增生或潰瘍並極易出血,則高度懷疑為癌組織。

  VIA適合需要進行子宮頸癌篩查的所有女性,經期出血量不多也可進行檢測,但是懷孕期間及產後六週內不宜檢測。

圖 6。 左圖為正常的子宮頸;右圖為感染並病變的子宮頸,箭頭指示醋酸處理後變白的區域(來源:WHO)
圖 6。 左圖為正常的子宮頸;右圖為感染並病變的子宮頸,箭頭指示醋酸處理後變白的區域(來源:WHO)

  Tips:巴氏塗片檢測(Pap test)

  巴氏塗片檢測用於檢測子宮頸、結腸的潛在癌前病變和癌變組織,是廣泛使用且非常有效的方法。檢測時,打開陰道,用刮匙在宮頸外口刮取細胞(沒那麼恐怖,刮匙像一個冰激淩木匙),或者用類似的方法收集肛門內的細胞,將收集到的細胞染色後在顯微鏡下檢查(圖7)。除了檢測由HPV引起的潛在癌前病變或癌變組織,這種方法也能檢測到HSV(單純皰疹病毒)、滴蟲病、真菌及細菌感染等其他異常狀況。

  推薦有性經驗的女性在性行為三年後至少進行一次巴氏塗片檢測,通常是20-25歲到65歲,每3到5年進行一次。孕齡24周以上及分娩後12周以內建議不要進行檢測,經期也不宜檢測。

  注意,如果已經注射HPV疫苗,也應當進行巴氏塗片檢測。有效的婦科檢測可以減少多達80%的宮頸癌死亡案例。

 圖7。  左圖,正常的子宮頸鱗狀上皮細胞,細胞扁平,大小、形狀均一,細胞核固縮且僅有一個(每個細胞內部的深色小點);右圖,癌變的子宮頸細胞,癌細胞聚集成團,形狀已經發生變化,細胞核相對比較大,或者有多個細胞核。(來源:維基百科)
 圖7。 左圖,正常的子宮頸鱗狀上皮細胞,細胞扁平,大小、形狀均一,細胞核固縮且僅有一個(每個細胞內部的深色小點);右圖,癌變的子宮頸細胞,癌細胞聚集成團,形狀已經發生變化,細胞核相對比較大,或者有多個細胞核。(來源:維基百科)

  三級防護:針對已發生病變或罹患宮頸癌的女性。這部分人群需進行必要的手術或放化療。

  宮頸癌會傳染嗎?

  雖然病毒的傳播可以誘發癌症,但是由於免疫排斥的作用,一般認為癌症是不能通過癌細胞在人與人之間的轉移而直接傳播的。長期以來,動物之間直接傳播腫瘤只有一個例子,那就是有塔斯馬尼亞惡魔之稱的袋獾。由於種群較小,基因多樣性差,個體之間免疫排斥差,袋獾之間通過相互撕咬可以傳播面部腫瘤。母嬰之間因具有特殊的聯繫,有非常罕見的幾率傳播淋巴瘤。今年1月日本報導的一例宮頸癌母嬰傳播,打破了這一認識:一個男性新生兒出生後發現有肺癌,經檢測後發現癌細胞是女性細胞,而其生母患有宮頸癌,醫生推測嬰兒在出生時吸入了混有宮頸癌細胞的體液,從而導致母親宮頸癌細胞傳播給新生兒。

  口咽癌、肛門癌及生殖器癌症

  口咽癌是發生於軟齶、齶扁桃體、舌根、會厭周圍及咽壁等部位的惡性腫瘤。在所有口咽癌病例中,有四分之一是由HPV引起的鱗狀細胞癌,占男性中HPV致癌病例的80%以上,主要是口交接觸生殖器後感染HPV16造成的。

  高危HPV感染還會使罹患肛門癌的概率增加17-31倍、患陰莖癌概率增加2-3倍,此外還可以在女性中引起陰道癌、外陰癌症等。上述癌症的防控和監測措施基本與宮頸癌一致,也可通過注射疫苗加以防治,通過巴氏塗片檢查進行監控。

  HPV疫苗

  由於高危HPV——特別是HPV16和HPV18——與宮頸癌具有強關聯性,科學家開發了針對宮頸癌進行防控的HPV二價疫苗。所謂二價,是指一支疫苗可以用於預防HPV16和HPV18兩種病毒型。HPV疫苗的交叉保護能力比較差,也就是說注射含HPV16和18抗原的二價疫苗並不能預防其他HPV的感染。目前市面上HPV疫苗還有四價(6、11、16和18)和九價(6 、11、16、18、31、33、45、52、58)兩種(圖8)。

  在預防HPV癌症方面,二價和四價沒有差別,均能預防HPV16和18導致的宮頸癌(約占宮頸癌病例的75%),但是四價疫苗還能預防HPV6和11引起的尖銳濕疣(約占尖銳濕疣病例的90%)。九價苗除包含上述HPV型外,還包含5種其他高危HPV,使其能預防90%左右的宮頸癌和尖銳濕疣。

  但是,疫苗價並非越高越好,多價疫苗針對每一種病原所產生的抗體可能會比較少。所以不管是哪種疫苗,可以說都是“抑疣未盡”呢,打了疫苗也別忘了預防和檢測。由於各國政策的不同,HPV疫苗建議施打的年齡範圍也不同,一般認為最佳的注射疫苗年齡是9-13歲,超過此年齡依然可以注射,但是已經感染相應HPV型之後再注射疫苗是無效的。我國二價疫苗的施打年齡範圍為9-45歲,四價疫苗的施打年齡為20-45歲。

圖8。 HPV疫苗及其預防疾病種類和比例
圖8。 HPV疫苗及其預防疾病種類和比例

  HPV疫苗同樣可以預防宮頸癌之外的其他HPV誘發癌症,因此男性也可以施打HPV疫苗,施打時間建議與女性相似,也是建議青春期施打。由於HPV引起的男性癌症相對較少,打疫苗的成本效益低於女性,因此HPV疫苗在男性身上的推廣強度弱於女性。

  HPV疫苗可有效的預防相應HPV基因型造成的癌症,那麼HPV疫苗有沒有副作用呢?根據一項最新的研究,韓國44萬女性施打二價或四價HPV疫苗的統計數據未發現33項副作用與HPV疫苗相關,但偏頭痛可能與HPV疫苗有一定的關聯(但是偏頭痛誤診率較高)。所以大家不必為了HPV疫苗的副作用而頭疼了。

  非致癌性HPV感染

  尖銳濕疣

  尖銳濕疣是某些HPV(6、11、42、44等,其中前兩者最為常見)引起的生殖器疣,常發於外生殖器、陰道或尿道內、子宮頸及肛門等處,表現為生殖器或肛門粉紅色凸起,易出血,可能會引起疼痛。

  尖銳濕疣是最常見的性傳播疾病,極易通過插入式性交傳播,其他性接觸也可以傳播,但傳播力較弱,沒有證據表明馬桶圈可以傳播HPV。美國尖銳濕疣相關HPV的感染率為10-20%,約有1%的人患有尖銳濕疣。

  隨著性行為年齡提前,性伴侶數量增多,尖銳濕疣的患病風險相應增大。除了進行必要的保護措施之外,還可以注射四價或九價HPV疫苗預防尖銳濕疣。目前不能根治尖銳濕疣,但可以使用激光、冷凍等物理手段去除疣體,也可以通過塗抹鬼臼毒素、咪喹莫特乳膏或注射干擾素的方式進行疣體清除。一旦患病,不要諱疾忌醫、隱瞞病情,也不要病急亂投醫,不要相信小廣告,應當去正規醫院尋求幫助。

  除尖銳濕疣外,感染6型和11型HPV還可以引起一種罕見的疾病,稱為複發性喉乳頭狀瘤病,即在喉頭或呼吸道的其他部位形成疣,並反複發作。這種疾病可能會影響呼吸,並有極小的概率引發癌症,建議手術切除。

  疣

  疣(在皮膚上俗稱“瘊子”)一般指小的、粗糙且有剪影的凸起,顏色通常與膚色相同,也可能較深(圖9)。一般的疣不痛不癢,不會導致癌變。長在腳底的蹠疣可能會因為走路而疼痛。根據疣的外觀、生長的位置,可以分為:

普通疣:表面粗糙,常見於手上,也可生長在其他部位。

扁平疣:小的光滑且扁平的肉色疣,長成片出現於面部、脖子或膝蓋等處處。

絲狀或指狀疣:細長的線狀或成簇手指狀疣,多見於面部,特別是眼瞼或嘴唇處。

甲周疣:鑒於指甲周圍,成簇存在。

蹠疣:腳趾或腳底,行走時會導致疼痛。

圖9。 HPV引起的各種皮膚或黏膜疣狀病變
圖9。 HPV引起的各種皮膚或黏膜疣狀病變

  造成疣的HPV病毒可以通過輕微破壞的皮膚進入人體,而皮膚的輕微損傷往往不易察覺,所以日常生活中如果接觸到患病皮膚或沾有病毒的器物就有可能被感染。HPV結構簡單、沒有包膜,環境抗性極強,對幹燥和高溫具有抵抗力,因此HPV可以停留在物體表面相當長的時間,比如,患有蹠疣的人光腳行走後的地面就可能傳染給其他人。因此不建議在公共浴室、酒店等地方赤腳行走,也不建議使用這些場所提供的塑料拖鞋。

  HPV可以抵禦戊二醛等一般消毒劑(戊二醛是病毒學研究中最常用的消毒劑了),患者使用過的器具應當使用次氯酸鈉等氧化性的消毒劑或沸水進行殺滅。醫護人員處理疣或病人自己護理患處時,應當避免吸入顆粒物(可能含有病毒),也不要用手指抓撓,以免發生自身接種。

  普通疣等的治療手段和尖銳濕疣類似,也可使用冷凍、熱乾燥、激光等物理手段去除疣體,或者使用水楊酸分解角質層,或使用咪喹莫特、西多福韋、干擾素等方式促進疣體消融,較大的疣體可以考慮手術切除。

  不要選用偏方或江湖術士提供的方法,這些方法往往使用腐蝕性的化學試劑,可能造成較大較深的創傷,使皮膚遲遲不能癒合。

  結 語

  HPV感染雖然常見,但是不要與傳染性軟疣(MCV引起)、皰疹病毒感染等皮膚病混淆;也不要與皮膚、黏膜的良性增生,甚至與痣等混淆。

  再次強調一遍:一旦懷疑自己有HPV感染,可以考慮去正規醫院進行檢查並治療,女性可每三年左右做宮頸塗片檢查。不要相信小廣告、偏方、遊醫以及某寶小店的藥物。

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