什麼是最好的新冠疫苗?
2021年04月16日11:10

  來源:我是科學家iScientist

  面對狡猾的新冠病毒,人類已經進行了漫長而黑暗的15個月鬥爭,付出了超過1億3699萬人感染和295萬人死亡[1]的沉重代價。

  截至2021年4月14日14:50 CEST,who統計已有136,996,364人確診,2,951,832人死亡 | www.who.int

  好在,隨著全球多個國家和地區推出大規模疫苗接種計劃,我們終於看到了終結疫情的曙光。2021年2月3日,全球接種新冠疫苗的人數超過了感染人數。截至發稿前,全球已接種了8.06億劑新冠疫苗。“打疫苗了嗎?”已經成為了眼下最流行的問候語。

  在新冠疫苗問世之前,一支疫苗從研發到上市,一般需要5-20年。大部分疫苗的研製都超過了10年,我們熟悉的流感疫苗研發了14年、脊髓灰質炎疫苗20年,天花疫苗26年。大流行之下,沒有哪款疫苗,像新冠疫苗這樣讓所有人翹首以盼。

  人們並沒有等太久。過去一年多,新冠疫苗就從研發上市走到快速接種,其規模之大,速度之快,創歷史紀錄。據世衛組織統計,疫情至今,近200種新冠疫苗處於研發中,並有13款已經在至少在一個地區獲批上市。

  過去一年多,新冠疫苗就從研發上市走到快速接種|www.who.int

  面對一種全新的病毒,世界需要多種不同類型的候選疫苗,以最大限度地增加找到成功解決方案的機會。但隨著上市疫苗種類日漸豐富,人們在決定接種疫苗前不禁想要問一個問題:哪種新冠疫苗是最好的?

  好奇的不僅是老百姓。這個問題也是全球的科研工作者和政府共同面對的難題。決策者自然期望能選出最有希望的一種來結束疫情。可疫苗和疫苗之間,要怎麼比較好壞呢?

  回答這個問題之前,我們先搞清楚現在有哪些疫苗可用,以及疫苗的效力代表著什麼。

  什麼是新冠疫苗的效力?

  目前幾款在全球推廣接種的疫苗中,輝瑞/BioNTech、莫德納疫苗和俄羅斯的“衛星五號”疫苗的三期臨床數據顯示其有效率達90%以上;牛津/阿斯利康疫苗有效率為62%-90%。正在中國大範圍鋪開接種的國藥集團疫苗有效率為79%,科興生物的疫苗有效率50%-83%,而軍事科學院陳薇院士團隊和康希諾生物合作研發的腺病毒載體疫苗三期臨床數據顯示,總體有效率為65.7%。這些疫苗都超出了世衛組織建議的保護率大於50%可上市門檻。

  目前已有一些新冠疫苗全球推廣接種|www.gavi.org

  上面提到的疫苗有效率,其實指的是“保護效力”,即某種疫苗在臨床試驗中對疾病的保護作用,包括是否能預防感染、減少重症甚至防止死亡。

  在新冠疫苗的三期臨床試驗中,研究者會將受試者隨機分配到疫苗接種組或對照組,然後觀察他們最後確診新冠的情況。假設臨床試驗結束時,疫苗組發病率為1%,對照組發病率為10%,則該疫苗的保護率為 (10%-1%)/10%=90%,也就是說該疫苗的保護效力為90%。以莫德納的新冠疫苗mRNA-1273為例, 三期臨床的疫苗組和對照組各有15210人,最終疫苗組有症狀確診病例11人(發病率0.072%),對照組185人(發病率1.216%),因此這款疫苗的保護效力是94.1%。這意味著在這場試驗,中接種疫苗的人群比未接種疫苗的人群感染新冠的幾率要少94.1%。

  在批準用於更廣泛用途前,新冠疫苗共要經過三期臨床試驗 | www.who.int

  這是不是意味著在臨床試驗里保護效力越高的疫苗,在現實中的效果就越優異呢?

  並不是。疫苗在不同臨床試驗中體現出的效力數據會受到多方面因素影響,這也導致了不同的新冠疫苗之間很難直接比較。

  首先,每一個疫苗的臨床試驗設置的臨床終點指標、接種間隔時間、接種人群和年齡段、疾病輕中度劃分標準不盡相同。這些劃分差異都將直接導致試驗結果差異。

  以終點指標為例,試驗研究者應該選取感染還是發病作為比較的界線?如果選感染,以哪個指標為準,如果選發病,又該選取哪些症狀?對於新型疫苗試驗來說,每一個指標都沒有前人經驗可循,因而不同研究選取的臨床終點不盡相同。

  比如,科興疫苗統計的患者是世衛協議里級別2以上的所有患者,包括僅具有輕度症狀而無須醫療干預、即症狀非常輕微的人。而輝瑞臨床試驗中,統計的是經核酸檢測確診並出現一種症狀的感染者。

  哪怕是同一症狀,由於細節規定不同,在一款疫苗的臨床試驗中被統計為感染者的人,在另一個試驗就是未感染者。比如,如果只有發燒症狀,莫德納試驗中不會統計為感染者,但輝瑞的試驗中會統計進去。而在巴西進行的科興疫苗臨床試驗中,根據具體溫度不同,也可能會統計為2級或3級以上等不同級別。

  其次,每一個疫苗臨床試驗實施的地區、時間和當時流行的毒株也不同。這就給每一個試驗增加了無數不同的變量。種種這些變量的影響,導致了我們看到不同疫苗的臨床試驗,甚至同一疫苗在不同地區的試驗結果可能大不相同,也使得我們無法只看試驗得出的保護效力這一個數據,就斷定一個疫苗在疫情中的表現優劣。

  在實踐中比較疫苗

  難道這些疫苗之間就沒法比較了嗎?

  通常而言,比較兩種(或多種)藥物(包括疫苗)最準確的方法是“頭對頭研究”(head to head comparative trial)。這是一種“非安慰劑對照”的試驗,即將希望比較的藥物或治療方法放在同一個臨床試驗中進行比較。在頭對頭研究中,又分為“優效性”研究和“等效與非劣效性”研究,顧名思義,優效性研究就是為了直接驗證一種藥物是否優於另一種藥物,具備更強的療效與安全性。未來,如果有試驗將獲批的疫苗進行頭對頭試驗,是有可能相對客觀地分出優劣。

  但即便是在頭對頭研究里,疫苗的“好”或“不好”也不能只靠單一指標來下結論。許多人拿來評論疫苗優劣的依據常是它們預防感染的數據。但除了預防感染,新冠疫苗還有預防新冠病人住院、重症和死亡率上的表現值得關注。

  迄今為止的數據表明,已上市的疫苗在這些方面都比對症治療要有效得多。以科興疫苗為例,其在受新冠影響最大的國家之一巴西的三期試驗表明,儘管疫苗的總體保護效力為50.4%,但對新冠重症和住院的保護效力卻達到了100%,意味著疫苗可以極大幅度地降低重症幾率[2]。

  期待盡快得到疫苗的醫務人員|www.who.int

  除了保護效力和安全性數據,在選擇疫苗的時候,疫苗的供應量、價格、儲藏難度、分配物流和當地疫情流行程度等都是需要考量的因素。

  現有新冠疫苗的研發路徑各不相同,有滅活疫苗、減毒流感病毒載體疫苗、重組蛋白疫苗、腺病毒載體疫苗、以及核酸疫苗(包括mRNA疫苗、DNA疫苗)。一般而言,滅活疫苗和重組蛋白技術安全、可靠,但兩者產生的免疫反應相對較弱;核酸疫苗生產週期短、成本低,具備對抗大流行快速反應的可能,但運輸和儲藏條件較高;腺病毒載體疫苗安全性高,但缺點在於人群中普遍存在預存免疫現象(Preexisting immunity,PEI),即體內含有針對人源腺病毒的抗體,可能影響疫苗效果。

  不同類型的新冠疫苗|www.who.int

  在準備大規模接種時,一些疫苗的“好”是很直觀的。比如,儲存溫度2-8℃顯然比零下70℃要更方便,完成接種難度更低。大量發展中國家冷庫設備缺乏,新冠疫苗開打之後,美國、日本、加拿大等地更是出現了因冷庫問題大批量疫苗損毀的新聞。再比如單針注射,在某些程度上就優於二劑和三劑接種程式,因為很多人會再接種一劑之後因為種種原因沒有完成全部劑次,免疫效果無法實現。對於有臨時或緊急任務需要前往疫區、卻沒有足夠時間等待的人群,更適合接種強生疫苗、康希諾的腺病毒疫苗等單針疫苗,疾控系統的接種壓力也可以相應減輕。

  疫苗之旅|www.who.int

  但這些“好”也是相對的。比如,有專家指出,單針疫苗在預防早期的流行病毒時沒問題,遇到突變病毒時,保護效率大多會下降[3]。同理,儘管阿斯利康疫苗比輝瑞的疫苗便宜很多,儲存起來也更方便,但因為對南非變異病毒效果不佳,南非政府還是在2月7日宣佈暫停接種阿斯利康的疫苗[4]。

  “如果它確實對南非變異株無效,我們只能轉變策略了”,健康夥伴基金會(Partners in Health)首席醫療官Joia Mukherjee表示,“這個變異株正在整個非洲傳播,特別是南非,這種情況下還執意使用阿斯利康的疫苗是對全球社會的瀆職。”

  對上市後疫苗的評估和監測也在幫助人們更好地認識疫苗。當地時間4月13日,美國FDA和CDC發表聯合聲明稱,將對6名出現血栓副作用接種者展開調查和分析,建議暫停接種強生新冠疫苗,出於謹慎考慮,聯邦政府將暫停強生新冠疫苗的分發[5]。此前,同樣採用腺病毒載體的阿斯利康疫苗受試者身上也出現了腦靜脈竇血栓,但在對86例歐洲病例進行研究後,歐洲藥品管理局(EMA)得出的結論是,該疫苗的益處大於風險。同樣採用腺病毒載體的中國企業康希諾生物週三稱,公司的重組新型冠狀病毒疫苗的載體為5型腺病毒(Ad5-nCoV),與前兩者使用的病毒載體不同。目前接種Ad5-nCoV的約百萬人中,未收到與血栓相關的嚴重不良事件的報告。

  對於疫苗研發者來說,追求更高效安全、不良反應更低、更方便儲運的疫苗固然是永遠無止境的,但決策者而言,當務之急是基於已有疫苗上市後的真正表現和當地實際情況,來決定何種疫苗能在最短時間滿足更大範圍民眾需求。

  畢竟,當一些決策者在坐擁多種疫苗卻耽於挑剔它們的臨床數據時,另一些國家和地區仍然沒有任何疫苗可用。

  什麼在阻礙我們得到疫苗?

  3月26日,世衛組織總幹事譚德塞在日內瓦的記者會上表示,2021年即將走過第一個100天,但還有36個國家仍在焦灼地等待新冠疫苗[6]。

  而疫苗能在多大程度上幫助我們阻礙新冠病毒的大流行,取決於多少人能夠接種。目前,世界各地的疫苗接種的進展有顯著差別,速度最快的國家已完成大部分人口的接種[7],譬如以色列,而最慢的國家還在等待第一批疫苗到貨。

  排名靠前國家的新冠疫苗接種率 | 牛津大學團隊支援的國際統計網站“用數據看世界”

  得益於世界衛生組織參與牽頭的新冠疫苗獲取機製(COVAX)的推動,177個國家和經濟體已開始接種疫苗,在短短一個多月時間里,該機製已經向86個國家分發了超過3600萬劑疫苗。COVAX的目標是,到2021年底,為每個參與國的近30%的人口提供疫苗。

  但“疫苗機製已準備好交付疫苗,我們卻無法交付我們沒有的疫苗。”譚德塞表示。COVAX目前的疫苗不足,雙邊交易、出口禁令、疫苗民族主義和疫苗外交已導致市場扭曲,供求關係嚴重不均。隨後,他呼籲擁有世衛組織《緊急使用清單》所列疫苗的國家“盡快”捐贈“儘可能多”的劑量,以幫助實現該目標。

  世上最富裕的國家正在竭力應對新冠疫苗短缺的問題,他們有實力研發量產疫苗,也有財力提前訂購了遠超本國需要的疫苗數量。而窮國既無能力研發生產,也無財力為國民購買足夠的疫苗,造成疫苗接種的旱澇不均。2月,發表在國際醫學雜誌《柳葉刀》的一篇論文稱,占世界人口16%的富裕國家購買了全球70%的疫苗,讓窮國們不得不擔心自己可能根本得不到疫苗[8]。

  通過covax組織得到新冠疫苗的人們|www.gavi.org

  美國是全球購買新冠疫苗最多的國家之一,訂購的疫苗總數超過12億劑;英國訂購了4.57億劑次疫苗,是其人口數目的3.6倍。日本簽訂的新冠疫苗訂單總數超過了 2.9 億劑;加拿大則預定了折合人均 10 劑的疫苗。

  對此,南非駐日內瓦使團的外交官穆斯塔基姆·德加馬(Mustaqeem De Gama)表示,接連發現的新冠病毒變異毒株,以及對新冠疫苗供應的不確定性,讓貧窮國家深感絕望。

  國家間的固有偏見加劇了疫苗短缺的窘境。來自包括中國在內的一些發展中國家的疫苗,從一開始就受到一些西方國家的質疑和排斥,相比之下,他們更願意等待莫德納、輝瑞或阿斯利康的疫苗。

  除了上述外在原因之外,全球各地接種推進的一大阻礙也在於“疫苗猶豫”,指的是人們延遲或者拒絕接受安全疫苗的接種服務。作為全球健康的十大威脅之一,疫苗猶豫的成因十分複雜,包括民族和宗教因素、對醫務人員和衛生保健系統的不信任、公眾人物的言論影響、支付能力、地域障礙等等。

  新冠疫情初期,超過40%的美國人說他們不願接種疫苗。最近的一項調查表明,不到五分之一的菲律賓人願意接種疫苗。在巴基斯坦,關於疫苗的謠言在社交媒體上瘋轉,人們因為恐懼拒絕疫苗。而在日本和韓國,疫苗接種也進展緩慢,一方面由於疫苗進入這些國家時間較晚,另一方面在於,這些地方的疫情得到了控制,大多數人感覺不到接種的“意義”。

  在國內,“疫苗猶豫”的人群也不在少數。雖然猶豫人群擔心的多是疫苗本身的質量、監管和安全性,但也有不少適宜接種疫苗的人抱著想等著“更好的疫苗進來”的心態遲遲不願接種已有的疫苗。

  但人們猶豫的時間越久,新冠肆虐的時間也就越長。

  “最好”的疫苗

  張文宏醫生曾將大家接種新冠疫苗的觀望心態描述得淋漓盡致:

  這其實不是疫苗的問題,

  而是人性的問題。

  很多東西得不到的時候,

  會一直非常盼望;

  當你可以得到,

  特別是免費時,

  你突然又會覺得:

  為什麼要給我?

  這當然是人之常情。但這種人之常情的氾濫並不利於早日結束這場曠日持久的大流行。人們何時摘下口罩慶祝疫情結束,與疫苗接種的覆蓋率直接相關。按照現有數學模型計算,針對新冠病毒需要完成70%的疫苗接種水平,疫苗保護率才能基本達標。而按照每年注射20億劑疫苗的速度,尚且需要幾年時間才能為全球78億人口的70%接種。

  新冠疫苗接種工作的最終成功,不僅需要企業儘可能並快速地向公眾提供安全可靠的疫苗,也應倡導個人在知情同意和排除禁忌症的前提下積極參加疫苗接種,為全球疫情防控作出貢獻。如果揣著別人都打了我就安全了的“搭便車”心理,遲遲不願接種,最終將使所有人都無法安全。

  如果為一個社區接種疫苗,便可以保護每個人,包括那些由於基礎病症而無法接種疫苗的人 | www.who.int

  對於個人來說,無論採用何種技術路線,只要是國家監管機構正式批準上市的疫苗,其安全性、有效性都有數據支撐,潛在收益或已知收益大於潛在風險或者已知風險,公眾都有理由放心接種。

  如果非要問,

  什麼是“最好”的疫苗?

  那就是

  能立刻打進你胳膊里的那一支。

  全球健康與發展守衛計劃

  我們關心科學家的每一次靈光一現,關心在未知領域的每一步開拓和探索。但這次,我們想把目光投向全球貧困人群。

  他們生活窘迫,面對傷害也更加脆弱:氣候變化、傳染病、饑餓、貧困、新生兒死亡、性別歧視……科學和創新,能為他們帶來什麼?

  全球健康與發展守衛計劃通過招募並培養創作者、傳播者,促進各類優質內容產生,鼓勵傳播和發聲,從而將關注全球健康與全球發展的理念傳播給大眾,讓貧困人群獲得更多關注,並期待讓這種關注實實在在改善他們的境遇。

  參考文獻

  [1] https://covid19.who.int/

  [2] http://www.sinovac.com.cn/?optionid=468&auto_id=1877

  [3] http://www.xinhuanet.com/politics/2021-03/18/c_1127225975.htm

  [4] Covid: South Africa halts AstraZeneca vaccine rollout over new variant.BBC news

  [5] https://www.fda.gov/news-events/press-announcements/joint-cdc-and-fda-statement-johnson-johnson-covid-19-vaccine

  [6] https://news.un.org/en/story/2021/03/1088422

  [7] https://ourworldindata.org/covid-vaccinations

  [8] Challenges in ensuring global access to COVID-19 vaccines: production, affordability, allocation, and deployment。 The Lancet。 Published:February 12, 2021DOI:https://doi.org/10.1016/S0140-6736(21)00306-8

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