專訪|萬乘基因施威揚:單細胞測序能推動精準醫療2.0時代
2021年06月07日14:58

原標題:專訪|萬乘基因施威揚:單細胞測序能推動精準醫療2.0時代

細胞,是生命的基本單位。在人類基因組計劃完成後,人類初步掌握了遺傳的“密碼本”,但時至今日,我們尚未能一窺自己的細胞圖譜。

施威揚畢業於清華大學和美國聖路易斯華盛頓大學,之後在美國加州大學伯克利分校、同濟大學生命學院、中國海洋大學海洋生命學院從事研究。

萬乘基因創始人、首席科學家施威揚。
萬乘基因創始人、首席科學家施威揚。

給每一個人一個更精準的“顯微鏡”

所謂的單細胞測序,是指獲取單個細胞遺傳信息的測序技術,具體包括單個細胞層面的DNA序列、DNA表觀遺傳修飾、RNA表達量、染色體結構、DNA-蛋白相互作用等,它彌補了傳統測序方法下,單個細胞的基因表達調控、生命活動軌跡等特異信息被平均化的不足。

單細胞測序的誕生,被視為與顯微鏡的發明相媲美的生命科學重大事件。2009年,英國劍橋大學研究團隊在《Nature Methods》雜誌發表研究成果,首次實現了單細胞轉錄組的檢測方法,標誌著單細胞轉錄組研究正式拉開了序幕。

發展至今,單細胞測序技術越來越廣泛地被應用於腫瘤微環境、免疫治療、動物胚胎發育、心血管疾病發生發展等眾多生物醫學相關領域,為新型生物藥篩選和開發提供了新的更快捷的技術平台。

“要精準醫療,就必須能夠看到細胞層面的差別。個體差別其實並不是只反映在基因組DNA上。大多數時候,個體疾病的差別實際上是反映在病變器官上的細胞層面。”施威揚說,“有一句話就像托爾斯泰說的,幸福的家庭都是一樣的,而不幸的家庭各有各的不幸。實際上疾病也是這樣。哪怕是同一種疾病,不同的人其腫瘤細胞是不同的。”

施威揚表示,“單細胞測序技術實際上相當於給我們每一個人一個更精準的‘顯微鏡’,它能把每個人的差異區分開,這樣每個人就能對症下藥。所以說單細胞測序的應用可能是未來所有的醫療、臨床所需要的。”

目前,對單細胞測序的應用,主要還是以臨床研究居多。“我們已經知道這個病有巨大的複雜性,所以用這個工具可以把它複雜性揭示出來,比如腫瘤單細胞測序做的人是非常多的,實際上就可以用來獲得各種各樣的分型,可以看到更精細的分型,跟治療之間產生更大的相關性。”當然,腫瘤研究當下本來就是臨床醫學研究最大的一個範疇。

施威揚說,另一種研究則跟腫瘤的一些治療方案有關。免疫治療、靶向治療等更為先進的療法,目前很大的一個問題就是每個人的響應不一樣,其實也就是個性化治療的問題。“有的人對這個藥物有反應,有的人就沒反應,所以個性化治療其實就想去找出這些有反應的人,精確地對症下藥,那麼單細胞在這個方面有一些很好的作用。”

而在腫瘤之外,更廣泛的意義在於,每一種疾病都可通過細胞層面的研究獲益。“尤其是複雜疾病,用單細胞做是最有前景的,比如自身免疫性疾病,神經退行性疾病等。”施威揚表示。

事實上,人類細胞圖譜(Human Cell Atlas)也正是生命科學領域近年來興起的國際大科學計劃。浙江大學醫學院幹細胞與再生醫學中心教授、博士生導師郭國驥在接受澎湃新聞(www.thepaper.cn)記者採訪時曾表示,“長遠來說,人類細胞圖譜計劃旨在描述人體中每個細胞(約37萬億個)的詳細特徵,呈現不同類型細胞在人體組織的3D結構,勾勒所有人體系統的相互聯繫,揭示圖譜變化與健康和疾病的關係。人類細胞圖譜計劃將徹底改善人們對疾病的理解、診斷和治療。”

用國產化降低使用門檻

想要從單個細胞層面獲得更好的答案,測序工具首先要進行變革。自Fluidigm C1™單細胞全自動製備系統面市以來,10X Genomics、BD公司、Illumina公司等相繼推出了商業化的單細胞測序平台。其中,10X Genomics在2016年推出高通量單細胞測序平台Chromium Controller,並迅速占領市場。

不過,10X Genomics存在價格昂貴、使用不便等問題,這也是目前單細胞測序在中國尚未大規模應用的瓶頸。施威揚說,即使是在美國市場,10X Genomics也要7萬美元一台,在中國還要更貴。“賣得這麼貴,其實最主要就是它的壟斷,只此一家沒有選擇。”

另外,試劑價格也是問題。施威揚說,一個試劑價格要1萬元,那麼不管是科研還是臨床用戶,都不太敢貿然去做。他認為,只有價格進一步降低,研究人員才不會有這麼多顧慮,敢於放心大膽去做。

需求受到了價格的壓製,市場的潛力並沒有得到充分的釋放。於是,萬乘基因推出的PerseusTM,直接對標10X Genomics的Chromium Controller。施威揚表示,由於在核心部件實現了全面國產化,PerseusTM測序儀及測序試劑的定價相對進口平台也更為低廉。值得一提的是,為降低實驗入門門檻,也將同時也推出了一次檢測100-1000個細胞的預實驗套裝。

施威揚透露,萬乘基因在核心技術上相比美國同行有優勢,做到“人無我有,人有我優”。

在設計理念上,PerseusTM兼顧高通量、高捕獲率和應用靈活性,採用相比進口單細胞測序平台更具市場競爭力的定價策略,並且緊跟前沿的技術需求,持續迭代配套的高通量單細胞多組學試劑。

該測序儀可放置4塊獨立運行的單通道芯片,用戶可以根據樣本數量,選擇適當的芯片數目。每張芯片可一次性完成100到20000個細胞的單細胞文庫構建,細胞捕獲率高達50-60%。

在應用層面,相對於市場上現有高通量單細胞測序平台,施威揚認為萬乘基因的優勢更為突出,通過試劑體系的創新,可極大地降低了用戶樣本製備、保存和運輸的難度。

創業之路:最初只是想慳錢

施威揚總結,之所以創業,並在單細胞測序上走這麼遠,其實也是長期探索的結果。

施威揚1993年夏天在意大利奪得了第25屆國際奧林匹克化學競賽金牌,並保送進入清華大學生物系。當時,他選擇的專業是發育生物學,“因為發育生物學在1990年代正蓬勃發展,大家覺得生命很奇妙:怎麼從一個胚胎變成了一個千奇百怪的東西。而1995年的時候正好諾貝爾獎花落髮育生物學,也激勵了很多人。”

本科畢業後,他來到美國求學。2003年在美國華盛頓大學獲得發育生物學博士學位後,施威揚在加州大學伯克利分校從事博士後研究,主要用高通量測序技術研究早期胚胎發育的分子調控機製跟非編碼RNA的生物學功能。

21世紀,生命科學突飛猛進,2006年出現的高通量技術便是其中的代表。施威揚回憶,他當時在實驗室里就很喜歡用高通量技術,並將它納入研究體系中,做出了很多意想不到的發現,尤其是基因組轉錄研究,“我一直對新技術的敏感性和時效性有感覺。”

2012年,施威揚回國在同濟大學做PI,此時學術界開始討論單細胞測序技術, “發育生物學家,夢想一直就是要研究胚胎裡每一個細胞,它的基因表達功能等等,但是以前就沒有技術讓你能夠研究單個細胞,所以只能用傳統的方法研究。”

在使用單細胞測序過程中,施威揚漸漸意識到,真正的挑戰其實在於:難操作、門檻高、能耗高,又很貴。

“所以我們剛開始純粹就是想便宜慳錢,所以不找外面的做,也不買人家現成的東西,就是自己來開發一些試劑等,自己來做一套單細胞的研究體系”,施威揚笑著說,“後來做了以後,很多人就來合作,因為能夠很便宜很快地大量去做,所以就有了越來越多的合作。”

於是,在公司的早期階段,很多其他實驗室和醫院開始把樣本寄給他們,讓施威揚的團隊來處理。

據介紹,截至目前,萬乘基因已經相繼為清華大學、北京大學、中科院、複旦大學、上海交通大學、同濟大學、農科院、廈門大學等高校與科研機構,北京大學腫瘤醫院、上海交通大學附屬瑞金醫院、複旦大學附屬中山醫院、複旦大學附屬華山醫院等醫療機構提供高通量單細胞測序服務,合作在國內外頂級期刊上發表了大量出色的前沿研究成果,研究範圍涉及細胞衰老、跨物種單細胞數據分析、循環腫瘤細胞特徵等,為開展進一步的疾病和藥物研究提供了重要線索。

但人手是有限的,通過提供服務,是無法幫到所有有需求的人。於是,授人以魚不如授人以漁。在證明自己的整套解決方案可行之後,施威揚團隊便結合單細胞測序領域近8年的研究成果,順勢推出單細胞測序儀和相應的解決方案。

施威揚坦言,目前遇到的挑戰還是“科學家創業”。“實驗室里做成的東西,就是你做科研可以用的東西,但是你能不能把它穩定化地擴展開來,scale up的這樣一個過程,因為新技術實際上會有三個發展階段,第一個是我自己要做成實驗,第二個是別人把樣品給我,我能夠做成實驗,第三個是我能夠把我的試劑或者儀器做成一套東西,我能交給他,讓他來做這個事情,他能夠做成實驗,這是一項產品的新技術的最終完成。”

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