仁濟醫院重磅成果登《自然》:靶向藥物“強強聯手” 可有效抑製中晚期肝癌進展

2021年07月22日17:16

原標題:仁濟醫院重磅成果登《自然》:靶向藥物“強強聯手” 可有效抑製中晚期肝癌進展

圖說:國際著名學術期刊《自然》發表仁濟醫院成果 採訪對象供圖(下同)
圖說:國際著名學術期刊《自然》發表仁濟醫院成果 採訪對象供圖(下同)

肝癌晚期患者,使用一種靶向藥物恐怕身體“吃不消”,但使用兩種呢?答案令人驚訝。選擇特定藥物,聯合治療的收益可能達到1+1>2,但不良反應卻並沒有增加!北京時間7月21日晚,國際著名學術期刊《自然》(Nature)在線發表了上海交通大學醫學院附屬仁濟醫院上海市腫瘤研究所覃文新團隊、腫瘤介入科翟博團隊、上海東方肝膽外科醫院周偉平團隊與荷蘭癌症研究所René Bernards院士的合作研究成果“EGFR activation limits response of liver cancer to lenvatinib(EGFR的反饋激活限製了侖伐替尼的肝癌療效)”。該研究發現,對侖伐替尼治療無效的中晚期肝癌患者,如聯合應用吉非替尼治療,可有效抑製肝癌進展。

圖說:仁濟醫院覃文新團隊
圖說:仁濟醫院覃文新團隊

據覃文新介紹,根據世界衛生組織最新公佈的全球腫瘤統計數據,中國肝癌的發病例數占全球45.3%,死亡例數占全球47.1%。約80%的肝癌患者一經確診便已進入中晚期,失去根治性手術切除機會,5年生存率低於18%。因此,實施更為精準有效的靶向治療一直是肝癌臨床和基礎研究的重點和難點。

侖伐替尼是一種口服多激酶靶點抑製劑,可抑製血管內皮生長因子受體、成纖維細胞生長因子受體等激酶。它與索拉非尼同為目前公認的治療肝癌的一線靶向藥物。全球多中心III期臨床試驗顯示,儘管侖伐替尼的腫瘤客觀緩解率與索拉菲尼相比,從9.2%提高到了24.1%,但近80%的肝癌患者仍對侖伐替尼治療無效。因此,尋找分子標誌物和聯合治療靶點,提高侖伐替尼的臨床治療效果成為當務之急。

在覃文新團隊發表於《自然》的最新成果中,研究人員通過成簇規律間隔短回文重複序列及其相關蛋白9核酸酶(CRISPR-Cas9)基因編輯高通量功能篩選系統,發現敲除受體酪氨酸激酶之一的表皮生長因子受體(EGFR),可提高肝癌細胞對侖伐替尼的藥物敏感性。受體酪氨酸激酶是一類重要的膜受體家族,包括大多數的生長因子受體,介導腫瘤細胞的增殖、分化、遷移以及存活等過程。不同受體酪氨酸激酶之間的信號交叉傳導對於腫瘤細胞的存活和增殖至關重要。

研究人員發現侖伐替尼雖然可以阻斷肝癌細胞中成纖維細胞生長因子受體(FGFR,受體酪氨酸激酶家族中的一類重要成員)的促癌信號通路,但這並不足以殺死肝癌細胞,肝癌細胞可以“另闢蹊徑”,通過激活另一種受體酪氨酸激酶表皮生長因子受體EGFR,來提供足夠的促癌細胞增殖信號,得以存活。這就是肝癌細胞能成功逃避侖伐替尼“打擊”的秘密。

研究人員還發現在使用侖伐替尼的情況下,採用基因改造技術進一步敲除表皮生長因子受體EGFR能有效殺死肝癌細胞。於是,已上市的EGFR靶向抑製劑吉非替尼進入了研究人員的視線,研究人員通過構建多種不同的肝癌動物模型,驗證了聯合使用靶向藥物侖伐替尼和EGFR靶向抑製劑吉非替尼對高表達EGFR肝癌的治療效果。

在《自然》發表的論文中,研究人員公佈了首批12例高表達EGFR且經侖伐替尼治療無效的肝癌患者聯用吉非替尼後這兩個靶向藥物的聯合治療結果,顯示藥物不良反應並無明顯疊加,其中4例患者獲得部分緩解,4例快速進展者疾病穩定,整體療效令人欣慰。

讓醫生、科學家在醫院中圍繞臨床難題攜手攻關,醫學正是在這樣的創新氛圍下一點點獲得進步,一點點突破著醫學的極限。該院副院長戴慧莉表示,該成果已得到仁濟醫院多年跟蹤扶持,以臨床需求為導向,通過基礎研究的創新策源,把臨床難點提煉為科學問題,並通過探索性臨床研究反饋臨床,促進生物醫藥創新發展,讓更多的百姓受益。

本論文共同第一作者為副研究員金浩傑、主治醫生史瑤平、研究實習員呂遠遠、副主任醫師袁聲賢;René Bernards教授、覃文新研究員、翟博主任醫師、周偉平主任醫師為共同通訊作者。仁濟醫院上海市腫瘤研究所癌基因與相關基因國家重點實驗室為第一完成單位。

新民晚報記者 左妍

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