科學好故事 | 物種間的DNA“跳躍”

2021年08月07日09:37

  來源:quantamagazine

  作者:Christie Wilcox

  翻譯:任天

  為了在北冰洋和南極洲附近的寒冷海水中生存,海洋生物演化出了許多抵禦致命低溫的方法。一種常見的適應手段是產生抗凍蛋白(AFPs),用來阻止冰晶在血液、組織和細胞中生長。事實上,許多生物都獨立演化出了這種適應性,抗凍蛋白不僅存在於魚類中,也存在於植物、真菌和細菌中。

圖1:胡瓜魚能在寒冷的環境中生存是因為它們的抗冷能力中含有一種抗凍蛋白質。新的研究表明,表達這種蛋白質的基因可能是從另一種冷水魚——大西洋鯡魚——那裡直接轉移給了胡瓜魚
圖1:胡瓜魚能在寒冷的環境中生存是因為它們的抗冷能力中含有一種抗凍蛋白質。新的研究表明,表達這種蛋白質的基因可能是從另一種冷水魚——大西洋鯡魚——那裡直接轉移給了胡瓜魚

  因此,鯡魚和胡瓜魚這兩種魚類都能產生抗凍蛋白也就不足為奇了,它們通常就在大西洋和太平洋的最北部遊弋。然而,令人驚奇的是,這兩種魚具有相同的抗凍蛋白基因,要知道它們的祖先早在2.5億年前就分道揚鑣了,而與它們關係密切的所有魚類都沒有這種基因。

  研究人員對此給出了一個非正統的解釋:這個來自鯡魚的基因通過水平轉移直接成為了胡瓜魚基因組的一部分。這種轉移並不是通過雜交實現的,因為鯡魚和胡瓜魚之間不能雜交,很多失敗的嚐試都證明了這一點。換句話說,鯡魚的基因並非通過正常的性通道進入胡瓜魚的基因組。

  這個很大膽的觀點可以理解為:某個基因可以從一條魚直接轉移到另一條魚身上。在以往的認識中,水平基因轉移(又稱側向基因轉移)不會發生在任何動物身上,更不用說脊椎動物了。但是,隨著科學家對胡瓜魚研究得越多,證據開始越來越清晰。

  事實上,這樣的現象並不罕見。近年來,對許多動物——包括魚類、爬行動物、鳥類和哺乳動物——的研究都得出了類似的結論:曾被認為是微生物獨有的DNA橫向遺傳現象,也會出現在生命演化樹的各個分支上。

  這些基因水平轉移的例子“相當令人驚奇”,因為長期以來的傳統觀點認為,這種情況在真核生物中不太可能,或者說不可能發生。然而,胡瓜魚基因組和其他發現都表明,基因的水平轉移在生物演化中發揮了重要作用。

  觀點的交鋒

  早在21世紀初,科學家研究抗凍蛋白時就十分驚訝地發現,胡瓜魚的抗凍蛋白基因與鯡魚的一個抗凍基因驚人地相似,二者的內含子有超過95%是相同的。內含子是DNA中非編碼的片段,通常比編碼區突變得更快,能得出的唯一結論是,這個基因發生了水平轉移。

  然而,當研究團隊試圖發表這一發現時,卻發現自己面臨著巨大的阻力。2001年,在描述人類基因組新近測序結果的一系列重要論文中,有一篇論文根據人類基因組與一些動物基因組的比較,提出了細菌基因可以進行水平轉移的驚人主張。這些說法很快被另一項研究推翻。該研究指出,細菌與人類之間的物種譜系曾經擁有這些基因,但後來又失去了它們。

  即使在抗凍蛋白這篇論文最終於2008年由《公共科學圖書館·綜合》(PLOS ONE)發表之後,其結論仍受到質疑。大約有一半研究領域的人說,‘哦!這真的很酷!’而另一半人會說,‘不,我們不相信你’。”

  對這些發現的質疑是可以理解的,因為對真核生物而言,其基因水平轉移似乎有著不可踰越的障礙。細菌中基因水平轉移很常見,而且很容易做到,因為細菌的DNA就在它們的細胞質中。如果一個DNA片段能夠通過細菌的細胞壁和細胞膜,那就沒有什麼能阻止它整合到基因組中。但對於真核生物,其基因組都被封閉在第二道屏障,即細胞核中。大多數情況下,它們的DNA緊密地凝聚在染色體中,限製了其他基因剪接進入基因組的機會。此外,為了在真核生物物種中實現基因的水平轉移,它就不能只簡單地整合進任意細胞的DNA,而是需要進入生殖細胞,最終傳遞給後代,並在種群中持續存在。在許多科學家看來,這一連串的事件似乎極不可能發生。

圖2:加拿大女王大學的分子生物學家勞里·格雷厄姆花了將近20年的時間才說服懷疑論者,在胡瓜魚中發現的抗凍蛋白(AFP)基因來自鯡魚。
圖2:加拿大女王大學的分子生物學家勞里·格雷厄姆花了將近20年的時間才說服懷疑論者,在胡瓜魚中發現的抗凍蛋白(AFP)基因來自鯡魚。

  研究人員並沒有被這些難題嚇倒,而是進行了更深入的研究。通過在細菌中複製胡瓜魚的部分基因組,他們確定了這種魚只有1個AFP基因。然後,他們用已公佈的基因組序列觀察其他魚類的相應基因組區域,卻沒有發現任何AFP基因的痕跡,儘管在胡瓜魚的AFP基因兩側就有與其他魚類相同的基因序列。這表明該基因是插進來的,它是胡瓜魚基因組中的新成員。

  最終,在2019年,鯡魚基因組的完整序列公佈。這讓研究小組能更好地檢查AFP基因周圍的序列,其中一些似乎是轉座子(TEs),即可以在基因組中自我複製並黏貼的DNA序列。鯡魚的基因組中有很多這類轉座子的拷貝,但它們並不存在於其他魚類中——只有一個例外。在美洲胡瓜魚的AFP基因兩側,就有3個這樣的轉座子,其順序與鯡魚的AFP基因相同。

  這些序列可能正是鯡魚的一小塊染色體進入胡瓜魚染色體的“決定性證據”。從數據上看,這一結論似乎是毫無疑問的。不過,真正讓人感興趣的是,這一發現非常好地契合了他與其他研究者正在進行的工作,包括對轉座子的研究,以及新基因如何產生的問題。

  例如,在2008年發表在《美國國家科學院院刊》(PNAS)上的一項研究中,研究人員發現了一種新的轉座子,存在於一系列截然不同的脊椎動物中,包括幾種哺乳動物,一種爬行動物和一種兩棲動物。在這些物種中,這種轉座子的相似性超過了96%,但奇怪的是,在檢測的其他基因組中卻沒有這些序列。這些轉座子似乎是突然憑空出現的,因此它們被命名為“空間入侵者”(Space Invader,SPIN)轉座子,並認為它們肯定在不同的物種譜系之間進行了水平轉移。這些轉座子在新宿主的基因組中也不僅僅是遺傳噪音,例如,在一項研究中,小鼠通過吸收一個SPIN轉座酶而獲得了一個全新的功能基因。

  自2008年SPIN轉座子的論文發表以來,研究者已經報導了數千種動物之間的轉座子水平轉移。儘管一開始這些假定的水平轉移很令人驚訝,但就像AFP基因一樣,相關的證據如今已不可否認。

  值得注意的是,基因水平轉移可能很難檢測。隨著時間的推移,越來越多的突變在原始物種和受體物種的譜系中積累,掩蓋了共享基因的相似性。要證明一個基因發生過水平轉移,就需要證明它沒有在其他相關物種的演化過程中出現並隨後消失。當一些物種滅絕時,想證明這一點就變得非常困難。

  基因水平轉移的實際發生率可能比我們想像的要高得多。

  轉移永不停止

  沒有人知道DNA在脊椎動物細胞之間的“跳躍”有多頻繁,但對2017年底在GenBank上公開的307個脊椎動物基因組進行梳理後發現,其中至少有975次DNA轉移。數據中最突出的一點是,這些轉移絕大多數發生在魚類之間:幾乎94%的轉移與鰩魚有關;只有不到3%的轉移涉及鳥類或哺乳動物。

圖3:當鯡魚大量產卵時,周圍的水體會隨著它們釋放的大量精子而變成乳白色。大量DNA在水中降解,可能增加了基因轉移到該海域其他物種卵中的機會
圖3:當鯡魚大量產卵時,周圍的水體會隨著它們釋放的大量精子而變成乳白色。大量DNA在水中降解,可能增加了基因轉移到該海域其他物種卵中的機會

  一種解釋是,這可能與鯡魚旺盛的產卵能力有關。如果你從飛機上俯瞰它們產卵的海岸線,會看到海水是乳白色的,因為它們的交配過程中排出了太多的精子。這些精子中的絕大多數無法與卵子結合,最終只能降解並釋放DNA。

  這些DNA可能會附著在在同一地區產卵的其他物種的配子上,然後在受精過程中被拖入卵細胞。幾十年來,基因工程師一直在使用一種類似的技術,即精子介導的基因轉移,以製造轉基因生物。這種方法並不能保證能成功地插入DNA,但有時確實能做到。突然間,砰!你就得到了一個轉基因生物。鯡魚的AFP基因可能就這樣進入了胡瓜魚的基因組,在其他魚類身上看到的基因水平轉移可能也是如此。

  不過,這不可能是唯一的解釋,因為基因水平轉移也會出現在配子沒有同等機會獲得錯誤DNA的動物身上。

圖4:欖綠劍尾海蛇(Aipysurus laevis)的基因組中似乎有7個轉座子來自其他海洋生物,包括一種珊瑚
圖4:欖綠劍尾海蛇(Aipysurus laevis)的基因組中似乎有7個轉座子來自其他海洋生物,包括一種珊瑚

  被“搭便車”的寄生蟲

  大衛·阿德爾森在澳州阿德萊德大學從事基因組演化的研究。有一天,他的研究生在幫助另一位同事為欖綠劍尾海蛇(Aipysurus laevis)的基因組作註釋時,發現其中一些序列與爬行動物中發現的其他任何序列都沒有關係。於是,阿德爾也開始了深入研究。

  最終,他們發現了7次轉座子水平轉移到欖綠劍尾海蛇基因組的證據。很難確切說明是哪些物種提供了這些基因序列,但他們在魚類中找到了最匹配的物種,有的基因甚至可能來自珊瑚。

  前面提到的外部受精假說不適合這些海蛇,因為它們是體內受精的,生出來的已經是幼體,最大的可能性或許是寄生蟲的參與。寄生蟲會從一個物種移動到另一個物種,它們的生命週期很奇妙,而且可以生活在動物體內。對陸地物種基因水平轉移的研究也暗示了寄生蟲可能扮演著重要的角色。

  研究人員特別感興趣的還有一種被稱為BovBs的轉座子,其序列很短,只有大約3000個堿基對,並且只在動物中零星出現。BovBs主要存在於牛和一些有袋動物,以及演化關係介於二者之間的少數哺乳動物中;它們也出現在蛇和其他爬行動物中。

  然後,研究小組發現了更有趣的事情:與牛和蛇體內的BovBs非常相似的BovBs也存在於蜱蟲和臭蟲體內。研究表明,這些吸食血液的寄生蟲可以外泌體(exosome)將病毒傳遞到宿主體內。如果轉座子也可以進入外泌體,那這些寄生蟲和它們的外泌體就可能共同充當某種載體,將轉座子從一個宿主轉移到另一個宿主。

  因此,不同物種被寄生的頻率差異可能直接影響著它們接收基因水平轉移的頻率。這些差異可能還反映了這些物種在生理學或生物化學方面一些更基本的東西:某些生物體在防止遊離DNA片段進入基因組方面可能沒有多少辨別能力。魚類中基因水平轉移的情況較多,可能更多地與動物本身有關,而不在於它們的棲息地。

  在現實中,“並沒有一個唯一的答案,”似乎什麼都會有點影響。不過,檢驗這些假設依然有著重要的意義。這項研究不僅可能揭示影響基因水平轉移的潛在環境因素,還可以幫助闡明這些轉移究竟如何發生。

圖5:魚卵(如圖中的鯡魚卵)在受精過程中可能會從水體環境中吸收一些DNA片段,這或許可以解釋基因水平轉移為什麼在魚類中如此普遍
圖5:魚卵(如圖中的鯡魚卵)在受精過程中可能會從水體環境中吸收一些DNA片段,這或許可以解釋基因水平轉移為什麼在魚類中如此普遍

  DNA的“轟炸”

  有多少次,我們從環境中獲取了一小段DNA,而我自己卻不知道?也許有很多次,很可能比我想像的要多。

  研究者一般都不會注意到這種轉移,除非它們發生在生殖細胞中。因此,已檢測到基因水平轉移事件必定只占全部轉移事件的一小部分。

  一個令人不安的可能性是,DNA水平轉移可能每時每刻都在發生。正如2020年發表的一篇論文所提到的,轉座子不僅會進入蚊子的基因組,還可以通過蚊子攜帶的絲蟲(某種線蟲)傳播給其他物種。我們都被蚊子叮咬過多少次了?種情況的發生率非常驚人……我們一直在承受著(DNA的)轟炸。

  無論基因水平轉移的發生率有多高,這種現象對物種演化歷史的累積影響毋庸置疑。以轉移而來的AFP基因對胡瓜魚的作用為例,一旦胡瓜魚獲得了這種基因,它就有了即時的選擇優勢,這種選擇優勢就是不會在冰冷的海水中被凍死,這也就意味著胡瓜魚可以向北擴散,在北極海域自由自在地生存,從而改變生態系統的組成。

  雖然轉座子有時被認為是“垃圾”DNA,但它們也能產生巨大的影響。轉座子是“基因組中最令人興奮,最活躍也最具潛在影響力的部分”,特別是它們代表了“每個基因組中突變發生的內部來源”。轉座子不僅會改變DNA,而且由於它們由重複的序列組成,其存在也增加了基因重組的可能性。

  轉座子可以用來引入新的基因,新的調控序列,或者重新排列染色體——只要你能想到的作用可能都有。免疫系統產生大量抗體的能力似乎來自於一個古老的轉座子,在4億年前,這個轉座子突然進入了所有有頜類脊椎動物祖先的基因組。

  轉座子可以成為基因組創新的重要來源,事實上,這些元件在不同類群之間的轉移有很多是以水平轉移的方式進行的,而不僅僅只通過垂直轉移,這意味著水平轉移具有重要的影響。

  儘管基因轉移到體細胞在演化上是死胡同,但它們可能會影響個體的健康和適應性。任何細胞的基因組如果發生改變,都可能導致生理上的後果,比如引發癌變,我們真的不知道這些事情可能會有什麼影響。

  未來的研究或許能夠量化我們日常生活中的DNA轉移率。隨著單細胞測序和長讀取測序(long-read sequencing)技術的不斷髮展,研究者或許很快就能在實驗中實時瞭解DNA轉移的情況。當第一次報告蚊子叮咬後會有DNA轉移到人身上時,想必會引起一定的關注。

  物種演化模型和遺傳學的發展或許還能讓我們找到古代基因轉移的線索,僅僅十年前,這一切還是難以想像的。目前已測序的完整基因組已經足夠多了,可以以此為基礎,梳理脊椎動物的基因轉移情況,正如之前檢測到數百個轉座子的轉移一樣。科學家一直在考慮這麼做,現在所要做的,就是行動起來。

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