兒童急性肝炎之謎④危險已過?國內啟動項目:協作研究長期難題

2022年07月07日21:03

自5月底以來,全球對不明原因兒童急性嚴重肝炎病例的情況披露頻率大幅降低。然而,圍繞著該話題的相關調查仍在進行中。

世衛組織(WHO)6月24日披露的最新數據為,截至6月22日,世衛組織5個區域的33個國家報告了920例可能的不明原因兒童肝炎病例,還有4個國家報告了有待分類的病例,暫不包括在累計可能病例數中。在可能的病例中,45名(5%)兒童進行了移植,報告死亡18例(2%)。

世衛組織強調,實際病例數可能被低估,部分原因是目前的強化監測計劃有限。隨著獲得更多信息和核實數據,病例數量預計將發生變化。世衛組織稱,五個區域的兒童中發現不明原因的嚴重急性肝炎是“不尋常的”,一些病例的嚴重臨床後遺症需要詳細調查。

同時,世衛組織鼓勵成員國通過《國際衛生條例》機制,報告符合世衛組織病例定義的原因不明的兒童急性嚴重肝炎病例。也鼓勵各成員國參與全球調查,彙總所有區域不同醫院或中心過去5年的數據,該調查將有助於估計基線發病率,特別是在病例發生率高於預期的地方。

那麼,從目前來看,最壞的情況已經過去了嗎?

“新報告病例的數量已經顯著下降。”英國倫敦國王學院醫院(KCH)兒科肝臟、胃腸及營養中心主任,肝細胞生物學和移植組組長Anil Dhawan教授在接受澎湃新聞(www.thepaper.cn)記者採訪時表示,“我希望並相信,至少在英國,更糟糕的情況已經過去。”國王學院醫院是全球最大的兒科肝移植中心之一,全球第一個兒童肝病專科即在那裡設立。

全球的情況似乎並不明朗。從英國4月5日向世衛組織報告病例至5月26日,不明原因兒童急性嚴重肝炎數累計650例;至6月22日,累計病例上升至920例,一個月不到的時間較前一次報告新增270例。

同時,對包括中國在內的尚未報告此類病例的國家來說,又該採取什麼措施?甚至是否有必要採取措施?

國家兒童醫學中心(上海)複旦大學附屬兒科醫院傳染感染科主任、肝病科主任王建設教授對澎湃新聞(www.thepaper.cn)記者表示,“國內不用特別擔心,目前來看是不是傳染病還不能確定,如果真的是傳染病,我們現階段對入境人員還是有相關的隔離政策,真的有病原體在隔離觀察過程中也可能都被消滅了。”

王建設認為,我們可以密切關注周邊的形勢,比如中國香港、新加坡等,“不同的病毒感染有時候可能和不同的人種也有關係,這些地方也都是華人為主,他們現在和英國、美國等交往又非常頻繁,可以關注一下這些地方的病例情況如何發展。”他同時指出,國內也應該針對不明原因兒童急性肝炎問題做更多的工作,“有備無患”。

國家衛健委辦公廳6月16日發佈《不明原因兒童嚴重急性肝炎診療指南(試行)》,我國尚無相關病例報告。該指南建議,加強手衛生,注意佩戴口罩和飲食衛生等;在臨床工作中,醫務人員需採取標準預防措施,一旦發現疑似病例,應按照要求及時上報。

全球報告18例死亡,除了肝移植還有治療方案嗎?

截至目前,在已報告的不明原因兒童急性嚴重肝炎中,肝移植率為5%,死亡率為2%。業內專家均認為,這些病例之所以引起廣泛的關注和一定程度的擔憂,主要在於兩個關鍵詞:嚴重、兒童。

“病人的病情在隨時變化,醫生在隨時觀察,有的病人到了一定程度需要去評估是否要進行肝移植,並且去聯繫肝移植,在等待的過程中,可能有的病人又病情減輕了,不需要移植。”

王建設強調,目前我們看到的肝移植病例是最後真正進行移植手術的病例,“做肝移植評估的病例可能會更多,但有的自己病情減緩了不需要移植,也有的可能沒來得及移植就死亡了。”

實際上,截至目前,對不明原因兒童急性嚴重肝炎中進展為肝衰竭的病例,肝移植是唯一能改善預後的治療方法。除此之外,抗病毒治療還是採取免疫抑製策略,也是臨床上對這些因急性嚴重肝炎入院患者如何治療的主要討論焦點。

英國諾丁漢大學生命科學學院微生物學和傳染病部的William Irving教授對澎湃新聞(www.thepaper.cn)記者表示,除了通過肝移植替換衰竭的肝臟,我們可以考慮的只有兩種方法,“一方面是用抗病毒藥物治療,如果我們假設腺病毒感染在驅動這一疾病,嚐試抑製腺病毒是有意義的;但如果肝臟受損是因為宿主的免疫系統正在破壞肝臟,那我們需要考慮用免疫抑製藥物,比如類固醇來抑製免疫反應。”

Dhawan對澎湃新聞記者表示,“我們所有移植後的病人都恢復得很好,到目前為止沒有複發。我們已經在英國的三個中心建立了肝病兒童的集中管理系統,這三個中心能夠接收所有肝衰竭和嚴重肝炎患者。”

Dhawan等人此前在《INTENSIVE CARE MEDICINE》雜誌發表了一篇文章,題為“兒童肝炎暴發:重症監護病房收治的急性肝衰竭兒童的臨床病程”( Outbreak of hepatitis in children: clinical course of children with acute liver failure admitted to the intensive care unit)。該文章可以一窺目前這些嚴重病例的治療情況。

該文章披露了國王學院醫院(KCH)兒科重症監護病房的8名出現肝衰竭的兒童,6名接受了肝移植。這些患兒轉移至兒科重症監護病房的主要原因是神經功能惡化,即出現肝性腦病,伴有轉氨酶升高、乳酸水平升高和國際標準化比值(INR) 升高。所謂的肝性腦病,就是一種由於急、慢性肝功能嚴重障礙或各種門靜脈-體循環分流異常所致的,以代謝紊亂為基礎的,輕重程度不等的神經精神異常綜合徵。

為保護神經系統,干預措施包括,對這些患兒早期(PICU入院24 h內)啟動連續性腎臟替代療法(最小劑量60ml/kg/h)、進行血漿置換、使用高滲鹽水、去甲腎上腺素維持腦灌注壓、控製體溫和注射硫噴妥鈉鎮靜。所有患者均接受N-乙酰半胱氨酸治療,腺病毒陽性患者接受至少2劑西多福韋治療。

可查資料顯示,西多福韋為開環核苷酸類似物,是抗鉅細胞病毒(CMV)新藥。對其他皰疹病毒,如I型和II型單純皰疹病毒(HSV-I、HSV-II)、水痘-帶疹病毒(VZV)、E-B病毒、皰疹6型病毒(HHV-6)、腺病毒及人乳頭瘤狀病(HPV)有很強的活性。

研究團隊使用INR>4作為列入肝移植標準。入住國王學院醫院(KCH)兒科重症監護病房的8名兒童全部存活,其中6名需要肝移植(1名系再次移植);2名最終不需要肝移植而存活,其中1名在6天后因臨床和生化狀況改善而從超級緊急名單上刪除,另1名患者因抗核抗體陽性(提示免疫異常)接受甲基潑尼鬆龍治療。

Dhawan等人在文章中指出,患者的肝細胞中缺乏腺病毒,但嚴重的肝損傷導致急性肝衰竭可能與宿主肝臟免疫系統的異常免疫反應有關。對於進展為肝功能衰竭的兒童,或許可以從肝臟免疫浸潤的詳細特徵確定出是否會對免疫抑製(包括類固醇)有響應,從而避免肝移植。

“隨著我們對支持這些病例的機制的理解(特別是如果免疫介導)變得清晰,我們或許可以用重症監護治療結合類固醇和其他免疫調節藥物來管理這些兒童。”Dhawan等人指出。

而對於西多福韋的使用,Dhawan對澎湃新聞記者表示,“我們不確定使用抗病毒藥物和這些病例最後恢復情況的關係。”他同時補充道,“由於英國患者總數下降,所以需要進行肝移植的數量也在下降。”

此外,以色列早期報告的12例病例中,2例病例因肝功能衰竭實施肝移植,其餘病例在接受類固醇藥物治療後迅速好轉。不過,王建設對此分析,“儘管他們用了類固醇藥物,但也有2例進行了肝移植,移植的比例也不低。所以也不能說免疫抑製治療後就好了,因為沒有進行免疫抑製的很多病例中,最後也有很多好了。”

王建設同時也提到,“至於使用西多福韋,那這些病人體內的腺病毒都那麼少,還需要抗嗎?這也是大家存在疑問。”

值得一提的是,截至4月20日,英國報告的111例患兒中,10例進行了肝移植;而截至6月13日,260例病例中12例進行了肝移植。“肝移植的比例看起來在改變,有可能是因為我們現在都意識到了這一點,每個人都在關注這些孩子,會在他們發病的早期發現,也許就可以幫助他們在早期保護肝臟,這樣它就不會完全被損傷。”Irving表示。

以色列巴伊蘭大學免疫治療實驗室的負責人Cyrille Cohen教授在接受澎湃新聞(www.thepaper.cn)記者採訪時也提醒,有症狀的兒童應立即去看醫生,醫生應該去瞭解發展為肝炎的可能性,“如果早期診斷並且沒有被忽視,早期治療可能有助於避免病情惡化,畢竟肝移植程序是複雜的。”

但Irving也坦言,除了肝移植,臨床醫生其實面臨著非常困難的選擇,“我們不知道哪個方法是正確的,因為我們不知道是什麼導致了肝損傷。如果你認為是免疫系統的原因而抑製了免疫系統的反應,那麼就會允許任何傳染因子繁殖,因為免疫系統原本可以去殺死病毒。”

“我認為在臨床實踐中,這些孩子肝臟受損的速度是如此之快,以至於除了支持病人和幫助他們度過這段時期之外,實際上很難做任何事情。”Irving補充道。

Dhawan等人在上述文章中還提醒一點,由於供體器官數量有限,以及兒科危重症護理能力緊張。“因此,確定哪些患者應該被列為肝移植,哪些患者可能通過支持性治療恢復,這一點尤為重要。”

不明原因兒童肝炎是長期難題,這是一個攻關的契機?

值得注意的是,多位肝臟病領域的專家都對澎湃新聞(www.thepaper.cn)記者表示,不明原因兒童肝炎,在臨床上實際上一直都存在。從這一點來說,此次出現的並不是一個新的問題。

“不明原因肝炎方面發表的文獻資料非常少,但是更加嚴重一點的形式就是肝衰竭,多數的肝衰竭實際上也都符合不明原因急性肝炎的標準。”王建設提到,按現在的技術水平或者平常的診斷流程,有1/3以上的急性肝衰竭找不到原因。“這還是在醫療水平比較高的國家和地區。”

Dhawan也對澎湃新聞記者表示,“我們的數據顯示,大量因急性肝衰竭而需要肝移植的兒童中,不明原因占比約為40%。我認為我們需要對這種疾病的發病機制進行更多的研究,尤其是免疫失調和治療它的策略。”

Dhawan此前在一篇論文中詳細探討過兒童和青少年中的肝衰竭(ALF)問題。他提到,急性肝衰竭在兒童中是罕見的,但死亡率很高。從病因學上來說,急性肝衰竭因因年齡和地理位置而異:病毒性肝炎在東南亞和拉丁美洲最常見,在北美和歐洲,病因仍未確定。

他寫道,代謝性肝病在幼童中經常發生,有時需要特殊的治療或產前診斷。在年齡較大的兒童中,病毒、毒物、代謝性疾病(尤其是Wilson病,即肝豆狀核變性)、自身免疫性肝炎是主要原因。

Dhawan研究了1990年-2003年期間到倫敦國王學院醫院就診的215名兒童的年齡分佈,顯示急性肝衰竭在新生兒期發病率最高,而在青春期,藥物是導致急性肝衰竭的主要原因。而在這215例兒童肝衰竭病例中,31%為病因不明,超過了其他任何一種原因的病例數量。

重慶醫科大學附屬兒童醫院感染科副主任、副教授張禎禎在近日的一場講座中表示,和成人相比,兒童急性重型肝炎有著三大臨床特點:病因多樣化、年齡特徵、臨床症狀差異比較大。

從病因多樣化角度來說,感染、遺傳代謝性疾病、免疫性、藥物或者中毒、血液系統、血管疾病、外傷等均可導致兒童急性重症肝炎。從年齡上來看,嬰幼兒當中,細菌、鉅細胞病毒(CMV)、單純皰疹病毒 (HSV)、腸病毒(enterovirus)等感染因素占主要原因;還有很大一部分病例是遺傳代謝性疾病導致,“隨著二代測序技術的開展,這類病因的診斷率明顯提高,像遺傳性半乳糖血症、希特林蛋白缺乏症、Wilson病(肝豆狀核變性)等。”張禎禎表示,在嬰幼兒中,一般藥物導致的急性重型肝炎病例較少,而的確也有一部分原因不明。

對年長兒來說,“病毒感染比細菌感染多,包括EB病毒(EBV)、單純皰疹病毒(HSV),以及乙肝病毒(HBV)等嗜肝病毒,但嗜肝病毒實際上在年長兒中也不是太多。”張禎禎談到,年長兒中,病因還包括免疫性、藥物或中毒、血液系統疾病,“年長兒裡面的遺傳代謝性疾病,可能Wilson病算是比較常見的一類疾病。”同樣,也有一部分年長兒病例中找不出病因。

北京大學醫學部病原生物學系主任魯鳳民在上述講座中表示,實際上不明原因肝炎在世界範圍內是一個廣泛的存在,只是病例數不是很多,但它確實是一個實實在在的存在不同因素影響的臨床問題。他進一步補充道,可以以此為契機了,進一步去分析不明原因的兒童和成人肝炎病例,“我們也許可以借助大家對不病原因的兒童肝炎的關注,把不明原因肝炎的病原體釐清一下。”

實際上,據澎湃新聞(www.thepaper.cn)記者瞭解,今年3月,中國西南地區的一家大型兒童醫院即收治了一名10歲6個月的急性肝炎男性患兒,轉氨酶明顯升高至2000 U/L以上,最後也未明確病因,既往史、出生史、喂養史、疫苗接種史等均無特殊。

儘管激素療效對該例患者似乎有效,但醫生團隊認為,“如果說是典型的兒童自身免疫性肝炎,確實我們也沒有找到更多的證據。”而在病毒感染考慮方面,“我們發現的病原體,目前的研究並不支持它真正致病,我們仍然需要繼續跟蹤這方面的研究。”

王建設對澎湃新聞記者表示,即使沒有這次英國等報告病例的增加,嚴重的兒童肝炎中也是存在那麼多不明原因的病例,“本身就是一個值得要去關注、去探討的問題。”

值得一提的是,就在世衛組織通報不明原因兒童急性肝炎病例後不久,王建設即快速行動,聯合同為國家兒童醫學中心的首都醫科大學附屬北京兒童醫院感染與病毒研究室謝正德教授,共同發起建立“兒童嚴重急性肝炎協助組”,旨在瞭解我國兒童嚴重急性肝炎的病因譜、兒童不明原因嚴重急性肝炎的疾病負擔,同時開展兒童不明原因嚴重急性肝炎的病因、治療方案和發病機制相關研究。共來自28個省、直轄市和自治區的66家醫院參與該項目,其中32家為兒童專科醫院,包括國家兒童醫院中心(3家)、國家兒童區域醫療中心(5家)。5月25日,“兒童嚴重急性肝炎協作組成立暨項目啟動會”正式舉行。

王建設表示,“我們啟動這個項目,這次的不明原因急性嚴重肝炎應該說是一個契機,因為急性嚴重的肝病相對比較少見,所以往往都不太受到重視。但實際上不明原因在兒童急性肝衰竭病例中的比例一直不低,弄清楚這些病因,肯定對病人的診斷、預後判斷、治療是有幫助的,所以這是我們一直想做的一個工作。”

他進一步表示,“儘管目前國外的這種情況可能不會在國內出現,但是我們有備無患,至少我們現在可以先去瞭解一個基本的情況,另外通過協作組醫生之間的交流,能夠提高對這一類病的認識,總歸能給我們的病人帶來幫助。”

“這些兒童患者來了,家長都急切地想知道原因,如果現在不明原因病例占比是30%-40%,那麼我們能把它減少到20%,甚至減少到15%,這就是很大的進步。”王建設同時強調,“不同的病因可能導致疾病發展的方向不一樣,對不同治療的反應也不是完全一樣,我們需要知道將來我們救治的重點在哪裡。”

Irving對澎湃新聞記者表示,對還沒有報告病例的國家,他個人的建議是,建立良好的監測系統非常重要。“我們是第一個報告不明原因兒童急性嚴重肝炎病例的國家,因為我們有非常有效的報告系統,所以很早就能發現一些不尋常的現象。然而,在許多國家,情況並非如此。”

“在那些還沒有出現這種情況的國家,我想說的是,確保監測系統處於良好狀態,向你的臨床醫生宣傳,讓他們開始關注這些病例,如果他們看到了就立即報告這些病例。”Irving坦言,就預防而言,是非常困難的,“因為我們不知道原因是什麼,所以我們也不知道要預防的是什麼。”

魯鳳民也提到,目前世衛組織已經在組織相關國家進行詳細的流行病學調查,以及病因和發病機制的探討,“我們也希望能夠儘早地把不明原因的肝炎的發病機制和病因找出來,這樣或許能夠為其他國家在後疫情時代、防止不明原因兒童急性嚴重肝炎的發生提供一個指導和參考。”

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