供不應求的矛盾從何而來?

2022年07月19日00:01

供不應求的矛盾從何而來?

  《人乳頭瘤病毒疫苗臨床應用中國專家共識》介紹,人乳頭瘤病毒(HPV)是生殖系統疾病最常見的病原體,可引起人體皮膚黏膜上皮增生,主要通過性生活或密切接觸傳播。80%以上的女性一生中至少有過一次HPV感染,90%以上的HPV感染可在2年內自然清除,僅不足1%的患者發展至子宮頸癌前病變和子宮頸癌。能夠預防人乳頭瘤病毒感染的HPV疫苗是目前唯一一個明確可以預防癌症的疫苗。

  HPV疫苗進入國內市場已經6年,批簽發量呈現出遞增趨勢,尤其是隨著本土企業的加入,HPV疫苗呈現快速增長態勢,復合增速接近120%。按照研報預測,中國HPV疫苗潛在存量市場為1948億元。

  HPV疫苗國內上市6年,本土企業崛起

  世界衛生組織加速消除宮頸癌全球戰略中的數據顯示,已知有100多種不同類型的HPV,至少有14種具有致癌性。其中,兩種風險最高的病毒株HPV-16型和HPV-18型可導致約70%-80%的宮頸癌病例。截至目前,全球範圍內可生產HPV疫苗的企業共有4家。

  2006年,默沙東公司研發出全球第一支HPV疫苗“佳達修”,並通過優先審批在美國上市。隨後,葛蘭素史克公司也生產出二價HPV疫苗“卉妍康”。此後,HPV疫苗陸續在全球100多個國家和地區上市,在女性人群中廣泛接種。基於HPV疫苗的良好臨床保護效果及安全性數據,世界衛生組織曾發出建議,鼓勵在合適人群中使用HPV疫苗來降低宮頸癌的發病率。

  十年之後,HPV疫苗來到中國。2016年7月,原國家食藥監總局批準葛蘭素史克(GSK)的預防用生物製品——人乳頭瘤病毒吸附疫苗的進口註冊申請。其中,臨床研究佔據相當一部分時間。GSK獲批之際披露的數據表明,在其疫苗產品被國家食藥監總局批準前,已於中國開展臨床研究長達六年,收集超過6000位受試者的數據(包括疫苗接種組和對照組)。還有資料顯示,GSK的HPV疫苗在美國獲批上市前,就已開始在中國招募臨床試驗誌願者,為進入中國市場做準備。2017年5月,默沙東四價HPV疫苗在國內獲批上市,成為繼GSK二價HPV疫苗之後進入我國的第二款進口HPV疫苗。2018年4月28日,默沙東九價HPV疫苗也獲批進入國內市場。

  與此同時,兩家本土企業沃森生物和萬泰生物的二價HPV疫苗打破了外資企業獨霸市場的格局,萬泰生物二價HPV疫苗(商品名為馨可寧)在2019年12月30日獲批。2022年3月,國家藥監局簽發沃森生物控股子公司上海澤潤的全資子公司玉溪澤潤雙價人乳頭瘤病毒疫苗(畢赤酵母)的藥品批準證明文件,成為第二款國產二價HPV疫苗。

  國家層面和地方層面頻頻出台政策,推動HPV疫苗的普及。2017年至2020年,HPV疫苗呈現快速增長態勢,復合增速接近120%。

  2019年,我國HPV疫苗合計批簽發1087.54萬支,其中默沙東九價HPV疫苗批簽發332.42萬支,四價HPV疫苗批簽發554.37萬支;GSK的二價HPV疫苗批簽發200.75萬支。據中泰證券按3品類的中標價測算,三者合計接近100億元,成為首個百億疫苗品類。

  2020年,我國HPV疫苗合計獲批簽發1543萬支,其中GSK二價HPV疫苗69萬支,默沙東四價HPV疫苗722萬支,九價HPV疫苗507萬支,廈門萬泰二價HPV疫苗246萬支。按3品類的中標價測算,合計批簽發金額超135億元。

  自2021年4月開始,中國食品藥品檢定研究院(簡稱“中檢院”)不再披露疫苗批簽發具體支(瓶)數,僅披露批簽發的批次。2021年全年,HPV疫苗共批簽發253批次,同比增長143%。其中,萬泰生物二價HPV疫苗批簽發次數最多,達到163批次;GSK二價HPV疫苗批簽發5批次,同比下滑71%;智飛生物代理的默沙東四價和九價HPV疫苗分別為38批次、42批次,同比增幅分別為23%、75%。

  更便宜的價格、更廣的接種年齡段,讓萬泰生物的二價HPV疫苗在上市後迅速搶占市場。湘財證券研報數據顯示,首個國產二價HPV疫苗自上市以來,對進口二價HPV疫苗的替代效應明顯,2020年市場份額佔比為16%,2021年便上升至65%。據萬泰生物今年6月披露的數據,其二價HPV疫苗採用直銷模式銷售給全國各地的疾控中心,業務渠道有效覆蓋全國2500餘家區縣疾控中心,下轄接種點1.8萬餘個,今後還將向更多接種點推廣。

  今年上半年,二價HPV疫苗共150次批簽發,同比增長206%,以萬泰生物和沃森生物為主。依然是萬泰生物最多,今年上半年共142次批簽發;沃森生物批簽發6批次。智飛生物代理的四價HPV疫苗今年上半年共有29次批簽發,同比增長107%;9價HPV疫苗共44次批簽發,同比增長高達450%,超過2021年全年。華安證券研報指出,接種需求反彈疊加供給放量,共同推動HPV疫苗出現空前高增速。

  國內存量市場巨大,企業不斷擴產

  面對HPV疫苗這一巨大市場,各家企業不斷擴產。

  2021年7月,萬泰生物在二價HPV疫苗產能為1000萬支/年的預灌封注射器包裝基礎上,推出2000萬支/年的西林瓶包裝疫苗,如今年產能已經達到3000萬支。在今年與投資者的多次交流中,萬泰生物提及,二價HPV疫苗產銷聯動,因市場供不應求,正在滿產生產。通過優化工藝、精益管理等方式,預計再提升10%-20%的產能。不過,工藝的放大受原液表達系統表達量影響,需要一定時間。萬泰生物採取的策略是優先保證上市速度,搶占窗口期的同時兼顧合理產能。

  “萬泰的市場策略,是自費市場下沉到三四線城市,這些是跨國企業不太涉及的市場,但萬泰最初做產能建設時並未預料到,三四線城市需求也會如此之大,加上HPV疫苗免疫規劃試點快速推進,原有設計產能可能跟不上市場的快速發展需求。”一位疫苗行業專家告訴新京報記者,企業設計產能和工藝即便再優化,能提高的產能依然有限,除非工藝做較大變更或者建造新生產線,而這些都需要重新做工藝藥學、臨床驗證、評估和審批等。

  與此同時,萬泰生物也提及,待九價HPV疫苗上市銷售後,在經濟能力允許的情況下,大家會更傾向於接種九價HPV疫苗,今後產能和推廣也會重點集中在九價HPV疫苗,現在正在做轉換準備,需要打通原液工藝,進行臨床試驗驗證,履行審批程式,預計九價HPV疫苗上市時,可以將二價HPV疫苗的產能轉換為九價HPV疫苗。

  沃森生物在雲南玉溪的HPV疫苗生產車間也已經竣工,並於2018年獲得雲南省藥監局頒發的藥品生產許可證,年產疫苗量3000萬劑,直接與萬泰生物現有產能相同。

  “政府免疫規劃市場以及全球疫苗免疫聯盟(Gavi)市場會是我們的重點。”沃森生物全資子公司玉溪澤潤總經理李薇表示,他們很看重9-14歲年齡段的政府免疫規劃項目,除中標南京HPV疫苗採購外,也在推動產品進入其他地方政府免疫規劃項目。同時也與婦聯展開合作,未來會在少女健康教育等方面推進。

  此外,為Gavi市場供貨,打入國際市場,也將是沃森生物的重點。“為Gavi市場供貨屬於企業社會責任,一旦通過世界衛生組織預認證(PQ),將有利於沃森國際形象樹立及打開海外市場。”李薇表示,沃森會儘量做好國內市場,備足貨,保證通過PQ後不影響國內市場供應,尤其是全力保障政府免疫規劃項目。沃森二價HPV疫苗處於市場推廣早期準入階段,預計今年9月開始生產量會快速提升,將盡快通過政府免疫規劃項目建立市場,世衛組織預認證也已經申報,預計到未來市場需求,擴產計劃也已經在規劃中。

  李薇表示,九價HPV疫苗處於臨床階段,可能還需要三四年。九價HPV疫苗供不應求,而且因其單價高,主要在自費市場銷售。

  兩家外資企業GSK與默沙東的供貨策略又如何?截至發稿時,雙方均未回應。不過,今年1月默沙東方面接受新京報記者採訪時表示,面對國內遠未被滿足的市場需求,計劃擴大HPV疫苗供應量。彼時,默沙東表示,受新冠疫情影響,全球對疫苗的信心不斷提升,提高了各國對HPV疫苗的接種需求,默沙東對中國HPV疫苗供應量呈逐年增長態勢,並將在2022年繼續大幅增加。

  從其代理商的採購金額中,可以看出供應擴大趨勢。默沙東與智飛生物自2011年4月起開展市場推廣合作,後者負責默沙東疫苗產品在中國大陸區域進口、推廣、銷售等。2020年12月,智飛生物宣佈,在此前合作基礎上,再次與默沙東簽署協議,確定未來兩年半時間已在中國大陸取得上市許可的五種疫苗產品基礎採購金額,總計超過300億。雙方對協議產品及預計的基礎採購額進行約定,在2021-2023年6月,HPV疫苗(四價、九價)的基礎採購金額分別為102.89億元(2021年)、115.57億元(2022年)、62.60億元(2023年1-6月);雙方還約定,默沙東可根據實際情況增加供應及基礎採購額。其中,HPV疫苗2021年可上調至120.40億元,2022年可上調至135.96億元,2023年可上調至89.43億元。

  生產企業僅四家,全球供需“天平”失衡

  中國引入HPV疫苗的時間較短,比歐美等國家晚了近十年,雖然批簽發量快速增長,滲透率卻處於低位,國內HPV疫苗接種需求遠未被滿足。據中國疾控中心免疫規劃中心宋禕凡等9人去年聯合發表的《2018-2020年中國9-45歲女性人乳頭瘤病毒疫苗估算接種率》數據估算,2018-2020年中國9-45歲適齡女性累計接種2159.74萬劑次HPV疫苗,累計估算接種率僅為2.24%,即便是最高的北京市、上海市和浙江省,也分別只達到8.28%、7.37%和4.68%。更新的數據則是萬泰生物今年5月與投資者交流時提及的約6%的滲透率。

  這也意味著,中國HPV疫苗仍然存在較大的接種市場。國金證券研報預估,中國HPV疫苗潛在存量市場為1948億元。萬泰生物提及,從國內市場容量看,依據國家統計局發佈的第六次人口普查數據,目前國內HPV疫苗的存量市場約3.8億人(9-45歲),而每年還會有新增市場。

  有疫苗行業內部人士提及,雖然四家疫苗生產企業都在提高產能,按照現有產能的上限計算,僅國內存量市場就預計需要10到15年才能“消化”。

  全球範圍內,僅有4家企業能生產HPV疫苗,供需“天平”早已失衡。而距離世界衛生組織提出的2030年HPV疫苗覆蓋率達90%的目標,已只有不到十年時間。

  “從9歲到45歲整個年齡段如果同時追求HPV疫苗,供需矛盾的壓力可想而知,而擴大產能無法短期實現,便存在產品的市場分配問題。”比爾及梅琳達·蓋茨基金會高級項目官杜珩指出,對於跨國疫苗企業,美國、英國等高收入國家的免疫規劃市場採購量較大,定價也較高,是企業的重要市場之一。中國雖尚未將HVP疫苗納入國家免疫規劃,HPV疫苗仍處於自費市場,但因為需求量大,跨國企業往往也會優先考慮保證供應。此外,還有一個重要市場,就是Gavi(全球疫苗免疫聯盟)市場,因為Gavi集中了73個中低收入國家的需求,形成了規模效應,是至關重要的全球健康公共品市場,也是中國疫苗企業國際化的重要目標市場。

  2011年Gavi啟動HPV疫苗資助計劃,國信證券研報數據顯示,2010-2016年,全球HPV疫苗市場規模約2.3億劑,其中550萬劑為Gavi支援國家;2016-2020年,Gavi曾計劃在2020年底前為4000萬適齡女孩接種疫苗,但由於全球對HPV疫苗需求增加以及產能瓶頸,實際只完成約1400萬人。

  2020年北京時間6月4日晚,在Gavi籌款會上,默沙東、GSK、萬泰生物、沃森生物等承諾增加並優先為Gavi支援國家提供HPV疫苗,在今後五年內,Gavi將其服務範圍從最初計劃的5000萬適齡女孩增加到8400萬。Gavi預計,全球HPV疫苗需求將在2030年增至1.2億劑/年,其中約一半為Gavi需求。

  在這場籌款會上,沃森生物董事長李雲春也承諾,在取得世衛組織預認證(PQ)後,沃森生物未來將分配一半以上的二價HPV疫苗產能,以可支付的價格供應Gavi市場,全力支援能夠惠及全球8400萬9歲到14歲女性的Gavi 5.0戰略計劃。

  2021年10月,萬泰生物的二價HPV疫苗通過世界衛生組織預認證。有投資者曾提問萬泰生物,在目前國內市場供不應求的背景下,申請世界衛生組織預認證的意義何在?

  對此,萬泰生物表示,公司對產品的定位是要進入國際市場,有些國家需要通過世衛組織預認證後才可以註冊,因此通過世衛組織預認證,也是產品技術和質量達到國際標準的最好證明。目前,萬泰生物已佈局海外市場,主要針對亞洲和非洲國家,大多數正處於註冊階段。今年5月,萬泰生物的二價HPV疫苗獲得摩洛哥上市許可,是該疫苗首次獲得境外上市許可。不過萬泰生物表示,目前國內對HPV疫苗的需求量大,產能將優先保障國內市場需求後逐步出口。

  沃森生物也已經遞交世衛組織預認證,其位於雲南玉溪的生產車間不僅符合國內GMP標準,同時也在國際疫苗專家提供的技術指導下,按世界衛生組織預認證標準進行設計建設,望其二價HPV疫苗更快地通過世界衛生組織預認證,為全球公共品市場供貨,這一步也將使沃森生物的二價HPV疫苗進入需求更廣闊的國際市場。

  【釋疑】

  “價”代表什麼意思?

  HPV疫苗主要誘導機體體液免疫反應,產生的中和抗體在HPV進入機體時即可與病毒抗原結合,從而防止HPV感染。通過預防初次HPV感染和減少持續性HPV感染,來阻斷子宮頸癌前病變的發生和發展。HPV疫苗中的“價”,代表的是疫苗可預防的病毒種類,數字越高,可預防的種類越多。

  何為最佳接種年齡?

  2020年11月17日,世界衛生組織發佈《加速消除宮頸癌全球戰略》,194個國家首次承諾消除宮頸癌,並提出要實現這個目標離不開三個關鍵措施:疫苗接種、篩查和治療。根據研究和國內外指南推薦,HPV疫苗接種最佳的人群是9-14歲女孩,15-45歲的女性同樣也有必要接種,越早接種效果越好。

  HPV陽性是癌嗎?

  HPV感染並不罕見,80%的女性一生中都可能感染HPV。不過,感染HPV並不意味著一定會發生宮頸癌。HPV陽性只是提示有HPV感染,此時離真正患病還有很長的距離,超過80%的HPV感染8個月內會自然清除,只有少數持續高危型HPV感染才有可能致癌。

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